Variants d’un producte natural, candidats a fàrmac contra la malària

Anàlegs de borrelidina pel tractament de la malària (IRB Barcelona)
Anàlegs de borrelidina pel tractament de la malària (IRB Barcelona)
  • <p>Analogs of borrelidin to treat malaria (IRB Barcelona)</p>
  • <p>Borrelidin analog BC196 show high activity against Plasmodium (IRB Barcelona)</p>
  • <p>In silico prediction of the interaction between analogue BC220 and Plasmodium tRNA syntetase (IRB Barcelona)</p>

Investigadors de l’IRB Barcelona identifiquen una família de molècules eficaces i selectives per combatre el paràsit Plasmodium, causant de la malària.

Dos anàlegs de la borrelidina curen el 100% dels ratolins infectats i generen memòria immunitària en els animals, un valor mai referenciat abans en un antimalàric.

La creixent resistència contra la teràpia actual fa urgent la descoberta de nous candidats.

La malària és un dels problemes més greus de salut global, amb 200 milions de casos clínics i més de 600.000 morts atribuïdes per any, segons dades de l’Organització Mundial de la Salut de 2013. La resistència emergent al tractament estàndard més usat a nivell mundial, basat en l’artemisina i els seus anàlegs, obliga a proporcionar nous compostos de substitució.

En aquest context, científics liderats per l’investigador ICREA de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), Lluís  Ribas de Pouplana, aporten una nova família de molècules i un nou mecanisme d’acció per combatre el paràsit Plasmodium, causant de la malària. En concret, descriuen dos derivats de la borrelidina que eliminen totalment el paràsit dels ratolins i els confereixen memòria immunitària davant d’infeccions futures. Aquest darrer és un valor afegit absent en els antimalàrics actuals. Els resultats es publiquen a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

“Hem trobat que en l’espai químic de la borrelidina hi han antipalúdics molt potents i eficaços. Ara hem d’estudiar les accions i propietats farmacològiques que observem en aquests compostos per tirar-los endavant com a medicaments. És a dir, hem d’explicar les bases de la baixa toxicitat per a les cèl·lules humanes i entendre com indueixen memòria immunitària”, assenyala Lluís Ribas.

La borrelidina: “nou” agent contra la malària

La borrèlia és el bacteri que produeix la borrelidina, una molècula tòxica per a les cèl·lules humanes. Tanmateix, hi ha centenars d’anàlegs –petites variacions fetes en laboratori- que s’estan estudiant des de fa anys per a usos contra el càncer i les malalties del cor. Els investigadors de l’IRB Barcelona van fer un anàlisi exhaustiu dels anàlegs, i en van identificar dos, el BC196 i el BC220, hàbils per combatre el Plasmodium. Els compostos mostren baixa toxicitat per a les cèl·lules humanes in vitro i, per contra, una alta eficiència eliminant els paràsits tant en cèl·lules in vitro com en animals vius. “L’eficiència d’ambos compostos i les dosis a donar en ratolins són comparables, i fins i tot millors, a les de la cloroquina, un compost amb què s’ha tractat la malària durant 100 anys, ara en desús degut a les resistències generades en tot el món”, explica Ribas.

Objectiu: atacar el paràsit en totes les fases de la infecció

Les noves molècules actuen sobre la maquinària de producció de proteïnes del paràsit i, per tant, són eficients contra totes les fases d’infecció del paràsit dins l’organisme humà. Pel que fa a l’acció concreta, els compostos basats en borrelidina anul·len una de les 20 tRNA sintetases que té el paràsit, unes peces clau per la producció de proteïnes que el paràsit requereix per poder créixer, replicar-se i donar curs a la infecció.

“Les sintetases són sempre essencials sempre pel paràsit, ja sigui quan s’està dividint virulentament dins el fetge o mentre està infectant els glòbuls vermells de la sang”, explica Ribas, que lidera el Laboratori de Traducció Genètica a l’IRB i és expert en aquest procés fonamental de la vida. “Els compostos són molt interessants perquè es busquen medicaments que actuïn en totes les fases de la infecció ja que millors per a la prevenció i eventual eradicació de la malaltia”.

Els resultats formen part de les conclusions finals del projecte europeu Mephitis, coordinat per Ribas, amb l’objectiu d’ampliar el limitat arsenal per lluitar contra el paludisme.  “És molt gratificant concloure Mephitis amb una aportació significativa al pipeline de molècules antimalària. Ja veurem on arribaran però, de moment, tenim nova diana d’acció i noves molècules identificades que funcionen molt bé en els models testats”, conclou l’expert.

Article de referència:

Analogs of natural amyniacyl-tRNA synthetase inhibidors clear malaria in vivo

Eva Maria Novoa, Noelia Camacho, Anna Tor, Barrie Wilkinson, Steven Moss, Patricia Marín-García, Isabel G. Azcárate, José M. Bautista, Adam C. Mirando, Christopher S. Francklyn, Sònia Varon, Miriam Royo, Alfred Cortés, and Lluís Ribas de Pouplana.

PNAS (8-13 Dec 2014) Early Edition doi:10.1073/pnas.1405994111