Un nou motor per accelerar el descobriment de fàrmacs

  • <p>Comparativa entre la síntesi tradicional (per passes) i l'aproximació MCR.</p>

L’aproximació de síntesi amb Reaccions MultiComponent revoluciona un procés encara massa llarg i costós.

Els fàrmacs són entitats moleculars dissenyades per reparar o combatre processos patològics. El seu secret es troba en el principi actiu, el component que tindrà activitat farmacològica, capaç de produir un efecte determinat en el cos. Avui en dia, s’han desenvolupat als laboratoris al voltant de 100 milions de candidats a fàrmac però, segons el científic de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i professor de química orgànica de la Universitat de Barcelona (UB), Rodolfo Lavilla, encara hi ha un univers immens de possibilitats.

Rodolfo Lavilla: "Les substàncies útils com base de fàrmacs per descobrir s’estimen en al voltant de 1060 i estadísticament han de ser les millors, les més potents, les més selectives i les més segures".

Es tracta d’explorar el que els investigadors coneixen com “espai químic”: la col·lecció virtual de tots els compostos químics que tenen la potencialitat d’existir, els més interessants dels quals són els que compleixen amb requisits estructurals que propicien unes bones propietats farmacocinètiques. De fet, como apunta Lavilla, “d’aquesta enorme xifra teòrica haurien de trobar-se uns milers de nous fàrmacs”. Actualment, els laboratoris de recerca disposen d’una metodologia que obre les portes a un descobriment més eficient d’aquesta quantitat immensa de noves molècules amb promesa de convertir-se en fàrmacs. L’eina denominada Reacció MultiComponent (MCR en les seves sigles en anglès) es presenta en el panorama de la química sintètica com una solució enfront de la lentitud i menor eficiència de la química tradicional.

En què consisteix? “Es tracta simplement”, respon Lavilla, “de formar el màxim número d’enllaços en una operació sintètica, i d’aquesta manera, unir diversos productes de partida (como si mescléssim diversos ingredients en una coctelera) per preparar una molècula complexa en un únic pas, saltant-nos moltes de les etapes necessàries en la química tradicional que opera en processos bimoleculars on es forma un enllaç en cada reacció”. Lavilla i el seu equip acaben de publicar un article a Chemistry a European Journal, revista de referència en química, en el qual recullen algunes de les reaccions més interessants d’aquest tipus trobades fins avui -incloses les descobertes en el seu laboratori-, analitzen els reactius, les estructures resultants i proposen millores en reactivitat i eficàcia química.

Lavilla: “La MCR és una eina molt potent, versàtil, senzilla i amb un gran potencial per aplicació industrial i això és, precisament, el què necessitem per descobrir compostos nous i complexes en poc temps”

En sant greal dels químics

El procés de descobriment d’un fàrmac depèn de la preparació dels compostos bioactius en la seva forma pura, de manera robusta, reproduïble i susceptible de ser elaborada en grans quantitats. Las tecnologies sintètiques, com la MCR, resulten fonamentals pel desenvolupament de projectes de recerca de nous fàrmacs. Si bé és cert que la síntesi orgànica ha aconseguit cotes de maduresa i sofisticació que possibiliten la preparació de qualsevol compost per complex que sigui, requereix, normalment, d’una successió d’etapes, fins a 80 i fins i tot més, que encareixen el procés i l’alenteixen extraordinàriament. Així, la filosofia de les MCRs es revela com molt avantatjosa ja que planteja la síntesi d’aquestes molècules en “idealment” una sola etapa. (veure gràfic)

Lavilla: "Tot el desenvolupament químic d’una fàrmac acostuma a durar de tres a cinc anys de feina, de manera que retallar les etapes inicials de síntesi és vital per agilitzar i abaratir tot el procés".

L’exploració de tipus de reactivitat relacionats amb heterocicles -que són els nuclis més comuns trobats en fàrmacs i compostos bioactius- és un dels focus d’estudi del grup de recerca del professor Lavilla dins del programa de Química i Farmacologia Molecular. “Els heterocicles”, explica el científic francès Nicolas Isambert, investigador postdoctoral en el laboratori de Lavilla i coautor de l’article, “compleixen els requisits de la química mèdica per a les molècules amb fins terapèutics”. A més a més, els heterocicles són estructures relativament rígides (com peces de trencaclosques en 3 dimensions) el que les converteix en més adequades i rendibles en termes d’energia per encaixar amb la diana biològica. La investigació sobre noves MCR basades en la química dels heterocicles està donant avui en dia una gran quantitat de molècules bioactives amb una complexitat igual o fins i tot superior a la de molts compostos naturals o sintètics.

Sobre els hits -els productes inicials amb propietats bioactives obtinguts en laboratoris de recerca-, s’inicia el cicle de refinament estructural fins arribar al fàrmac final. “Tot el desenvolupament químic acostuma a durar de tres a cinc anys de feina, de manera que retallar les etapes inicials de síntesi és vital per agilitzar i abaratir tot el procés”, apunta Lavilla.

Fàrmacs d’avui i del futur

La metodologia basada en MCR s’ha aplicat massivament a processos de descobriment de fàrmacs, hi ha diversos productes en el mercat fruit d’aquesta tècnica i milers de candidats en fase de desenvolupament. En el mercat existeixen ja bloquejadors del calci, antihipertensius, com la amilodipina o la nifedipina respectivament, i anestèsics locals, com la xilocaïna.

Així mateix, les MCRs s’apliquen a la síntesi ràpida, barata i sostenible de fàrmacs amb estructures complexes, com el crivixan, un antiviral usat contra el virus de la sida, per inhibidors de l’acció de la trombina que disminueixen els riscos de trombus coronaris, i fins i tot alguna síntesi del antitumoral eictenascidina (yondelis®) s’inicia amb una reacció MCR.

Però les molècules obtingudes per MCR no són només la base de futurs fàrmacs sinó que, a més a més, poden ser útils com eines de recerca biològica. Quan en el laboratori troben una substància amb una connectivitat interessant, es realitzen assajos per comprovar la seva activitat biològica i sovint es descobreix que exerceix una funció biològica determinada. És l’exemple del Monastrol. Durant els assajos per descobrir la seva funció es va veure que inhibia una proteïna motora responsable de la divisió cel•lular desconeguda fins llavors, la EG5. Aquest compost bioactiu, a més de revelar-se útil com eina biològica, podria desenvolupar-se en un futur com fàrmac antitumoral per frenar la proliferació de cèl•lules malignes però, avui per avui, encara és tòxic.

“Com a laboratori de recerca bàsica, el nostre interès se centra en trobar nous tipus de reactivitat, analitzar com es produeix la reacció – la mecanística-, descobrir l’estructura molecular del nou compost i dotar als biòlegs de nous compostos bioactius amb aplicació potencial com sondes biològiques” explica Isambert. “El nostre laboratori treballa en les primeres fases del llarg camí cap al desenvolupament d’un nou fàrmac. Fem química pura, però sempre procurem tenir present la química biomèdica i treballem en constant col·laboració amb grups de biologia i medicina”, puntualitza Lavilla.

Article de referència
Heterocycles as Key Substrates in Multicomponent Reactions: The Fast Lane towards
Molecular Complexity. Nicolas Isambert and Rodolfo Lavilla
Chemistry a European Journal (2008). Doi: 10.1002/chem.200800473