Alteraciones en las interacciones entre orgánulos dentro de las neuronas provocan obesidad


Investigadores del IRB participan en un estudio liderado por el Idibaps, que arroja luz sobre las causas moleculares de la obesidad.

El control del apetito y del peso corporal están regulados por el sistema nervioso central, y la región llamada hipotálamo juega un papel fundamental. En condiciones normales, la hormona leptina inhibe el apetito y reduce el peso corporal a través de la activación de las neuronas POMC del hipotálamo.

En estados de obesidad se desarrolla resistencia a la leptina y ésta pierde la capacidad de ejercer sus efectos a nivel de apetito y peso. Las causas neurobiológicas de esta alteración son uno de los enigmas principales en el campo de la investigación en obesidad.

Este trabajo describe un mecanismo molecular en las neuronas POMC que explica cómo se desarrolla la resistencia a la leptina y, de esta manera, se desregula el control del apetito.

Un estudio publicado en la portada del último número de Cell, revela un mecanismo molecular que tiene un papel central en la obesidad, una de las principales epidemias de la sociedad moderna. El trabajo liderado por Marc Claret del IDIBAPS revela el papel fundamental de la proteína Mitofusina 2 para desactivar la leptina, la hormona que regula el apetito. El descubrimiento señala a Mitofusina 2 como una posible diana terapéutica para combatir la resistencia a la leptina que presentan las personas obesas. En el trabajo han contribuido los investigadores David Sebastián e Ignacio Castrillón, del grupo “Enfermedades heterogénicas”, dirigido por Antonio Zorzano del IRB.

Es bien sabido que la hormona leptina juega un papel central sobre la regulación en el cerebro de la sensación de hambre. Cuando hemos ingerido suficientes alimentos esta molécula, secretada por el tejido adiposo, inhibe el apetito. Muchas personas obesas son resistentes a los efectos de la leptina a pesar de tener grandes cantidades de ésta circulando en sangre, pero se desconocen las causas moleculares por las que aparece esta resistencia.

El trabajo describe el papel central de la Mitofusina-2 en las neuronas POMC

Trabajos anteriores habían descrito que las neuronas hipotalámicas POMC resistentes a los efectos de la leptina, que frena las ganas de ingerir alimentos, presentaban estrés en su retículo endoplasmático. El retículo endoplasmático es un orgánulo de la célula encargado, entre otras funciones, de la formación y maduración de las proteínas codificadas en el genoma y su distribución por la célula o fuera de ella. Cuando este orgánulo no funciona correctamente las proteínas no quedan bien formadas y se acumulan, impidiendo que se desarrollen con normalidad algunas funciones celulares. El trabajo encabezado por investigadores del IDIBAPS demuestra cómo este estrés del retículo endoplasmático viene precedido de una separación física entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias.

Las mitocondrias son un orgánulo celular relacionado con la generación de energía que está tomando protagonismo en investigaciones relacionadas con patologías como la fibrosis hepática o las enfermedades neurodegenerativas. Las mitocondrias son numerosas en las células y a menudo están unidas al retículo endoplasmático gracias a la proteína Mitofusina-2. Cuando los ratones investigados en este trabajo ingerían una dieta rica en grasas, los niveles de Mitofusina-2 en las neuronas POMC disminuían. Como consecuencia, el retículo endoplasmático y las mitocondrias se despegaban provocando el estrés en el retículo endoplasmático y la aparición de resistencia a los efectos de la leptina.

Para entender con más detalle el papel de la Mitofusina-2 en el desarrollo de la resistencia a la leptina y la obesidad, se generaron ratones transgénicos que carecían de Mitofusina-2 en las neuronas POMC. Estos animales comen más, ganan peso excesivo debido a una acumulación de grasa y tienen los sistemas de saciedad y de gasto energético alterados. La causa de estas alteraciones es la presencia de estrés en el retículo endoplasmático de las neuronas POMC, lo que impide la liberación de un neuropéptido que suprime el apetito. Cuando se revierte el estrés en el retículo endoplasmático, mediante un tratamiento farmacológico, estas alteraciones se normalizan y los ratones recuperan un comportamiento normal.

Así pues, este trabajo publicado en Cell demuestra que una dieta rica en grasas puede alterar el mecanismo de regulación del apetito a través de su efecto sobre la proteína Mitofusina-2 de las neuronas POMC del hipotálamo. Este descubrimiento describe, por primera vez, un mecanismo molecular que permite relacionar el estrés de retículo endoplasmático, la resistencia a la leptina y la desregulación del apetito y el peso corporal.

Algunos de los experimentos se han realizado en colaboración con el grupo del Dr. Antonio Zorzano, experto en Mitufosina-2, del Institut de Recerca Biomèdica (IRB). Los investigadores del IRB han generado herramientas experimentales , han descrito las características metabólicas de los ratones y han contribuido a describir el mecanismo molecular en el que interviene Mitofusina 2.

El estudio ha sido parcialmente financiado por el programa RecerCaixa de la Obra Social "la Caixa".

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