“Códigos de barras” escritos en nuestro ADN revelan cómo envejece la sangre

A medida que envejecemos, el sistema sanguíneo se deteriora: la competencia entre las células madre que lo componen se desequilibra, alterando la producción de células sanguíneas y aumentando la vulnerabilidad a enfermedades.

Un nuevo estudio publicado hoy en la revista Nature por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) explica cómo la edad remodela el sistema sanguíneo. Tanto en humanos como en ratones, unas pocas células madre superan a sus vecinas y gradualmente toman el control de la producción de sangre. Este proceso conduce a la reducción de la diversidad de células madre sanguíneas y al predominio de aquellas que muestran preferencia por la producción de células mieloides, que son células inmunes vinculadas a la inflamación crónica.

Estos cambios ya son detectables a partir los 50 años y son casi universales a partir de los 60. Los autores del estudio sugieren que la pérdida de diversidad de clones podría ayudar a explicar el "inflammaging", la inflamación crónica persistente que surge durante el envejecimiento y que puede hacernos más vulnerables a distintas enfermedades.  El equipo observó este patrón tanto en ratones como en humanos, lo que sugiere que los hallazgos son una característica fundamental del envejecimiento de la sangre en todas las especies.

El hallazgo puede impulsar nuevas estrategias para detectar signos tempranos de envejecimiento no saludable mucho antes de que aparezcan los síntomas, ayudando así a prevenir enfermedades como la leucemia mieloide, la enfermedad cardiovascular, o los trastornos inmunitarios. También abre la puerta a estudiar la viabilidad de terapias que retrasen el envejecimiento en humanos, un ámbito que tradicionalmente se ha centrado en modelos animales.

“Nuestras células madre sanguíneas compiten por sobrevivir. En la juventud, esa competencia genera un ecosistema rico y diverso pero, en la vejez, algunas desaparecen por completo. Unas pocas células madre toman el relevo y trabajan el doble para compensar, lo que reduce la diversidad y debilita la resiliencia del sistema sanguíneo. Las células madre diversas pueden responder a diferentes tensiones, por lo que el predominio de un puñado de clones hace que todo el sistema sea más frágil”, explica el Dr. Lars Velten, jefe de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona que ha co-liderado del estudio.

Epimutaciones: los códigos de barras naturales del ADN

En los jóvenes, hay entre 50.000 y 200.000 células madre sanguíneas activas que producen de 100 a 200 mil millones de células nuevas cada día. Rastrear cada célula sanguínea hasta su célula madre original hasta ahora ha sido solo posible en modelos animales para los que hay que modificar genéticamente el ADN, algo inviable y poco ético en humanos.

El equipo recurrió a las epimutaciones: cambios en las marcas químicas (metilaciones) que se adhieren al ADN y le indican a la célula qué genes activar o silenciar. Cuando una célula madre se divide, estas marcas se copian en las células hijas, dejando un “código de barras” permanente que los investigadores pueden leer para reconstruir el árbol genealógico celular.

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“Nuestras células portan cambios genéticos que colectivamente nos hacen individuos únicos. Pero dentro de cada individuo, llevamos también un mosaico de alteraciones genéticas y epigenéticas. Estas alteraciones se heredan dentro de cada familia de células que, aunque acaben realizando diferentes funciones, comparten las marcas que las vinculan a una célula madre ancestral común. Por fin hemos podido construir el árbol genealógico epigenético leyendo la información escrita directamente en el ADN de cada célula”, comenta el Dr. Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador ICREA del IRB Barcelona y co-autor correspondiente del estudio.

EPI-Clone: reconstruyendo la historia de la sangre célula a célula

Para hacer frente a este reto, los investigadores han desarrollado una técnica llamada EPI-Clone, que lee estos códigos de barras de metilación en cada célula basándose en la plataforma Tapestri de Mission Bio para secuenciación de células individuales. Con ella reconstruyeron la historia de la producción sanguínea en ratones y humanos, identificando qué células madre contribuyen a la sangre y cuáles van abandonando la carrera a lo largo del tiempo.

“La metilación del ADN funciona como un código binario: cada sitio del genoma está metilado o no, como un 1 o un 0”, explica el Dr. Michael Scherer, bioinformático y co-primer autor del trabajo en el CRG, ahora jefe de grupo en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ).  "Esta sencilla información de encendido y apagado puede transformarse en un código de barras natural, uno que cada célula madre transmite a sus descendientes. Hace cinco años, no habría creído esto posible con una resolución unicelular, en decenas de miles de células. Ha sido un gran salto adelante en la tecnología", añade.

Cambios en la diversidad de las células madre

En la sangre joven, miles de células madre diferentes contribuyen a un conjunto rico y diverso de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.  Sin embargo, EPI-Clone reveló que en ratones de edad avanzada, hasta el 70% de las células madre sanguíneas pertenecían a sólo unas pocas docenas de grandes clones.

La situación es similar en los humanos, aunque el porcentaje exacto variaba entre la docena de donantes sanos de entre 35 y 70 años que participaron en el estudio.  El estudio reveló que, a partir de los 50 años, muchas células madre sanguíneas empiezan a desaparecer y los clones más grandes empiezan a tomar el control. A partir de los 60 años, el cambio se hace aún más pronunciado.  

“El paso de la diversidad al predominio de unos pocos no es aleatorio, sino que sigue el ritmo como un reloj”, señala el Dr. Indranil Singh, co-primer autor e investigador del IRB Barcelona, ahora en el Broad Institute de Harvard y MIT. "A los 50 años, ya se puede ver que empieza, y después de los 60, parece casi inevitable”.

Implicaciones clínicas y terapias de rejuvenecimiento

El estudio también descubrió que algunos clones grandes albergaban mutaciones relacionadas con la hematopoyesis clonal, un proceso en el que algunas células madre sanguíneas adquieren mutaciones que les permiten crecer y multiplicarse más rápido que otras. El fenómeno se vuelve más común con la edad y se ha demostrado que aumenta el riesgo de enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y leucemia. Sin embargo, muchos de los clones dominantes identificados por EPI-Clone no tenían ninguna mutación conocida, lo que sugiere que la expansión clonal es una característica general del envejecimiento de la sangre, no sólo un signo de riesgo de cáncer.

Esto significa que, en el futuro, los médicos podrían algún día evaluar el comportamiento clonal en sí mismo para la detección temprana, ofreciendo a los médicos una forma de controlar cómo está envejeciendo el conjunto de células madre sanguíneas de una persona años antes de que se desarrolle cualquier enfermedad. Las personas con una pérdida más rápida de diversidad o una rápida expansión de clones de riesgo podrían ser señaladas para recibir atención preventiva.

El estudio también reveló que, tanto en humanos como en ratones de edad avanzada, muchos de los clones dominantes muestran preferencia por la producción de células mieloides. Estas son células inmunes relacionadas con la inflamación crónica. Estudios anteriores en ratones han demostrado que la eliminación selectiva de las células madre con sesgos mieloides puede aumentar la producción de linfocitos que combaten las infecciones y mejorar las respuestas inmunitarias.

Sin embargo, para estudiar las terapias de anti-envejecimiento en humanos, los investigadores primero tendrían que identificar qué clones son problemáticos, algo que no ha sido posible hasta ahora. EPI-Clone es adecuado para la investigación clínica porque funciona con códigos de barras naturales en lugar de etiquetas artificiales que requieren modificación genética. "Si queremos pasar de los tratamientos genéricos anti-envejecimiento a la verdadera medicina de precisión para el envejecimiento, esta es exactamente la herramienta que necesitamos", afirma el Dr. Velten. "No podemos arreglar lo que no podemos ver y, por primera vez, EPI-Clone puede facilitar esto para los humanos". anti

"Sólo hemos demostrado lo que es posible", concluye el Dr. Rodriguez-Fraticelli. "Ahora el objetivo es perfeccionar EPI-Clone para que pueda impulsar los esfuerzos de la investigación clínica".  

El estudio ha sido liderado por equipos del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de investigación Biomédica (IRB Barcelona). Ha recibido  financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, CRIS contra el cancer, el European Research Council (ERC), la Asociación Europea de Hematología, la Fundación “la Caixa”, el Ministerio Español de Ciencia y Tecnología, y la Generalitat de Catalunya, a través de CERCA.

Artículo de referencia:

Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing
Michael Scherer*, Indranil Singh*, Martina Maria Braun*, Chelsea Szu-Tu*, Pedro Sanchez Sanchez, Dominik Lindenhofer, Nils Asger Jakobsen, Verena Körber, Michael Kardorff, Lena Nitsch, Pauline Kautz, Julia Rühle, Agostina Bianchi, Luca Cozzuto, Robert Frömel, Sergi Beneyto-Calabuig, Caleb Lareau, Ansuman Satpathy, Renée Beekman, Lars M. Steinmetz, Simon Raffel, Leif S. Ludwig, Paresh Vyas, Alejo Rodriguez-Fraticelli@, Lars Velten@
Nature (2025) DOI: 10.1038/s41586-025-09041-8