Images
- Un equip de l’IRB Barcelona i el CRG identifica patrons naturals de metilació que revelen canvis a la sang detectables a partir dels 50 anys i gairebé universals als 60.
- Aquesta troballa obre la porta a detectar signes precoços de malalties relacionades amb l’envelliment molt abans que apareguin els símptomes, i facilita també l’exploració de noves teràpies per retardar l’envelliment en humans.
- El treball, publicat a la revista Nature, ha comptat amb el finançament de l’Associació Contra el Càncer, CRIS contra el càncer i l’Associació Europea d’Hematologia, entre altres.
A mesura que envellim, el sistema sanguini es deteriora: la competència entre les cèl·lules mare que el componen es desequilibra, alterant la producció de cèl·lules sanguínies i augmentant la vulnerabilitat a malalties.
Un nou estudi publicat avui a la revista Nature per investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el Centre de Regulació Genòmica (CRG) explica com l’edat remodela el sistema sanguini. Tant en humans com en ratolins, unes poques cèl·lules mare superen les seves veïnes i prenen gradualment el control de la producció sanguínia. Aquest procés condueix a una reducció de la diversitat de cèl·lules mare i al predomini d’aquelles que afavoreixen la producció de cèl·lules mieloides, un tipus de cèl·lula immune associada a la inflamació crònica.
Aquests canvis ja es poden detectar a partir dels 50 anys i són gairebé universals a partir dels 60. Els autors de l’estudi suggereixen que la pèrdua de diversitat clonal podria ajudar a explicar l’“inflammaging”, una inflamació crònica persistent que apareix amb l’edat i que pot fer-nos més vulnerables a diverses malalties. L’equip va observar aquest patró tant en ratolins com en humans, fet que indica que es tracta d’una característica fonamental de l’envelliment sanguini en totes les espècies.
Aquesta troballa podria impulsar noves estratègies per detectar senyals precoços d’envelliment no saludable molt abans de l’aparició dels símptomes, ajudant a prevenir malalties com la leucèmia mieloide, les malalties cardiovasculars o els trastorns immunitaris. També obre la porta a estudiar la viabilitat de teràpies per retardar l’envelliment en humans, un àmbit que fins ara s’ha centrat en models animals.
“Les nostres cèl·lules mare sanguínies competeixen per sobreviure. Durant la joventut, aquesta competència crea un ecosistema ric i divers, però amb l’edat, algunes desapareixen completament. Unes poques prenen el relleu i treballen el doble per compensar, cosa que redueix la diversitat i debilita la resiliència del sistema sanguini. La diversitat cel·lular permet respondre a diferents tensions, així que el predomini d’uns pocs clones fa tot el sistema més fràgil”, explica el Dr. Lars Velten, cap de grup al CRG, qui ha co-liderat l’estudi.
Epimutacions: els codis de barres naturals de l’ADN
En persones joves, hi ha entre 50.000 i 200.000 cèl·lules mare actives que produeixen entre 100.000 i 200.000 milions de cèl·lules noves cada dia. Rastrejar cada cèl·lula sanguínia fins a la seva cèl·lula mare d’origen només era possible fins ara en models animals amb modificacions genètiques, una opció inviable i poc ètica en humans.
L’equip va recórrer a les epimutacions: canvis en les marques químiques (metilacions) que s’adhereixen a l’ADN i indiquen a la cèl·lula quins gens activar o silenciar. Quan una cèl·lula mare es divideix, aquestes marques es copien a les cèl·lules filles, deixant un “codi de barres” permanent que els investigadors poden llegir per reconstruir l’arbre genealògic cel·lular.
“Les nostres cèl·lules porten canvis genètics que ens fan únics com a individus. Però dins de cada persona hi ha també un mosaic d’alteracions genètiques i epigenètiques. Aquestes alteracions es transmeten dins de cada família cel·lular, que pot acabar exercint funcions diferents, però comparteix marques que la vinculen a una cèl·lula mare comuna. Per fi hem pogut construir l’arbre genealògic epigenètic llegint la informació escrita directament a l’ADN de cada cèl·lula”, comenta el Dr. Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador ICREA a l’IRB Barcelona i coautor corresponent de l’estudi.
EPI-Clone: reconstruint la història de la sang cèl·lula a cèl·lula
Per abordar aquest repte, els investigadors han desenvolupat una tècnica anomenada EPI-Clone, que llegeix els codis de barres de metilació a cada cèl·lula utilitzant la plataforma Tapestri de Mission Bio per a la seqüenciació unicel·lular. Amb aquesta eina van reconstruir la història de la producció sanguínia en ratolins i humans, identificant quines cèl·lules mare contribueixen a la sang i quines abandonen la competència amb el temps.
“La metilació de l’ADN funciona com un codi binari: cada punt del genoma està metilat o no, com un 1 o un 0”, explica el Dr. Michael Scherer, bioinformàtic i co-primer autor del treball al CRG, ara cap de grup al Centre Alemany de Recerca contra el Càncer (DKFZ). “Aquesta informació bàsica d’encesa i apagat es pot transformar en un codi de barres natural que cada cèl·lula mare transmet als seus descendents. Fa cinc anys, no hauria pensat que això fos possible amb resolució unicel·lular, en desenes de milers de cèl·lules. Ha estat un gran salt tecnològic”, afegeix.
Canvis en la diversitat de les cèl·lules mare
En la sang jove, milers de cèl·lules mare diferents contribueixen a un conjunt ric i divers de glòbuls vermells, blancs i plaquetes. No obstant això, EPI-Clone va revelar que en ratolins d’edat avançada, fins al 70% de les cèl·lules mare pertanyien només a unes poques dotzenes de grans clons.
La situació és similar en humans, tot i que el percentatge exacte variava entre la dotzena de donants sans d’entre 35 i 70 anys que van participar en l’estudi. L’estudi va revelar que, a partir dels 50 anys, moltes cèl·lules mare comencen a desaparèixer i els grans clons comencen a dominar. A partir dels 60, el canvi es fa encara més marcat.
“El pas de la diversitat al predomini d’uns pocs no és aleatori, sinó que segueix un ritme com un rellotge”, assenyala el Dr. Indranil Singh, co-primer autor i investigador a l’IRB Barcelona, ara al Broad Institute de Harvard i el MIT. “Als 50 anys ja es pot veure com comença, i després dels 60, sembla gairebé inevitable”.
Implicacions clíniques i teràpies de rejoveniment
L’estudi també va descobrir que alguns grans clons contenien mutacions relacionades amb l’hematopoesi clonal, un procés en què algunes cèl·lules mare adquireixen mutacions que els permeten créixer i multiplicar-se més ràpidament. Aquest fenomen esdevé més comú amb l’edat i s’ha relacionat amb un major risc de patir malalties cardiovasculars, ictus o leucèmia. Tot i això, molts dels clons dominants identificats per EPI-Clone no tenien mutacions conegudes, la qual cosa suggereix que l’expansió clonal és una característica general de l’envelliment sanguini i no només un signe de risc de càncer.
Això implica que en el futur els metges podrien avaluar el comportament clonal com a eina de detecció precoç, permetent controlar com envelleix el conjunt de cèl·lules mare sanguínies d’una persona anys abans que apareguin malalties. Les persones amb una pèrdua accelerada de diversitat o una expansió ràpida de clons de risc podrien ser identificades per a seguiment o intervenció preventiva.
L’estudi també va revelar que molts dels clons dominants en humans i ratolins grans tendeixen a produir més cèl·lules mieloides, relacionades amb la inflamació crònica. Estudis previs en ratolins han demostrat que eliminar selectivament les cèl·lules mare amb biaix mieloide pot afavorir la producció de limfòcits que combaten infeccions i millorar la resposta immunitària.
Però per explorar teràpies anti-envelliment en humans, primer cal identificar quins clons són problemàtics, cosa que fins ara no era possible. EPI-Clone és adequat per a la recerca clínica perquè utilitza codis de barres naturals en lloc d’etiquetes artificials que requereixen modificació genètica. “Si volem passar de tractaments genèrics anti-envelliment a medicina de precisió per a l’envelliment, aquesta és exactament l’eina que necessitem”, afirma el Dr. Velten. “No podem arreglar el que no podem veure, i per primera vegada, EPI-Clone ho fa possible en humans.”
“Només hem demostrat el que és possible”, conclou el Dr. Rodríguez-Fraticelli. “Ara el repte és perfeccionar EPI-Clone perquè pugui impulsar la recerca clínica.”
L’estudi ha estat liderat per equips del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona). Ha rebut finançament de l’Associació Contra el Càncer, CRIS contra el cáncer, l’European Research Council (ERC), l’Associació Europea d’Hematologia, la Fundació “la Caixa”, el Ministeri de Ciència i Tecnologia espanyol, i la Generalitat de Catalunya, a través de CERCA.
Article de referència:
Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing
Michael Scherer*, Indranil Singh*, Martina Maria Braun*, Chelsea Szu-Tu*, Pedro Sanchez Sanchez, Dominik Lindenhofer, Nils Asger Jakobsen, Verena Körber, Michael Kardorff, Lena Nitsch, Pauline Kautz, Julia Rühle, Agostina Bianchi, Luca Cozzuto, Robert Frömel, Sergi Beneyto-Calabuig, Caleb Lareau, Ansuman Satpathy, Renée Beekman, Lars M. Steinmetz, Simon Raffel, Leif S. Ludwig, Paresh Vyas, Alejo Rodriguez-Fraticelli@, Lars Velten@
Nature (2025) DOI: 10.1038/s41586-025-09041-8
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
