Describen cómo una proteína vinculada al cáncer activa regiones silenciosas del ADN

En el sarcoma de Ewing, una proteína anómala formada por la fusión de dos genes puede activar regiones repetitivas del ADN que normalmente permanecen silenciadas y convertirlas en elementos reguladores de genes. Este mecanismo contribuye de forma importante al desarrollo del tumor y es una de sus características moleculares mejor estudiadas.

Un equipo liderado por el Dr. Cayetano González, profesor de investigación (emérito) en el IRB Barcelona e ICREA, en colaboración con el Dr. Jaume Mora, del Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu, ha descrito cómo este tipo de activación puede producirse sin que las proteínas implicadas estén fusionadas. El estudio, realizado en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, identifica la colaboración entre dos proteínas como un requisito clave para activar estas regiones del ADN.

Estudios anteriores habían observado que proteínas de la familia ETS también pueden activar estas secuencias —conocidas como microsatélites GGAA— en cáncer de próstata y en leucemia linfoblástica aguda de células B. Sin embargo, cómo podían hacerlo sin formar parte de una proteína de fusión no estaba claro.

Una colaboración necesaria

Para estudiar este proceso, el equipo introdujo distintas proteínas ETS humanas relacionadas con el cáncer en Drosophila. Una de ellas, ETV4, previamente implicada en cáncer de próstata, activó de forma robusta los microsatélites GGAA en determinados tejidos de la mosca.

“Que este mecanismo funcione también en la mosca indica que se ha conservado a lo largo de una enorme distancia evolutiva y refuerza la posible relevancia de la activación anómala de estas regiones del ADN en tumores más allá del sarcoma de Ewing”, explica el Dr. Cayetano González.

La elección de Drosophila permitió resolver una dificultad experimental. En humanos existen tres proteínas muy similares de la familia FET —FUS, EWSR1 y TAF15— que pueden compensarse entre sí. La mosca, en cambio, tiene una sola proteína equivalente, llamada Cabeza (Caz). Al reducir los niveles de Caz, la activación provocada por ETV4 disminuyó drásticamente; al introducir la proteína humana EWSR1, la actividad se recuperó.

“Que una proteína capaz de activar estas regiones silenciosas del ADN en células tumorales humanas también pueda hacerlo en células de mosca refuerza el valor de Drosophila como modelo para investigar cómo se activan estas regiones y qué otras proteínas participan en este proceso”, explica la Dra. Cristina Molnar, investigadora postdoctoral del IRB Barcelona y primera autora del estudio.

Más allá del sarcoma de Ewing

Los resultados permiten explicar una diferencia clave respecto al sarcoma de Ewing. En este tumor, los componentes FET y ETS están unidos en una única proteína de fusión, mientras que ETV4 necesita colaborar con una proteína FET independiente para activar las mismas regiones del ADN. La proteína de fusión del sarcoma de Ewing, en cambio, puede hacerlo sin depender de Caz.

El equipo comprobó además que ETV6, una proteína que frena este proceso en células humanas, también bloquea la actividad de ETV4 en la mosca, reforzando la idea de que componentes importantes del mecanismo se conservan entre especies.

“Entender cómo estas regiones del ADN pueden activarse fuera del contexto clásico del sarcoma de Ewing puede ayudarnos a comprender mejor mecanismos que también aparecen alterados en otros tipos de cáncer”, señala el Dr. Jaume Mora.

El trabajo ha contado con financiación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación y la Fundació Sant Joan de Déu per la Recerca.  

Artículo de referencia:
The Drosophila FET ortholog Cabeza is an essential cofactor for ETV4-mediated activation of GGAA microsatellite neoenhancers
Cristina Molnar, Jose Reina, Jaume Mora, Cayetano Gonzalez
G3: Genes|Genomes|Genetics (2026) DOI: 10.1093/g3journal/jkag265