Identificadas las células responsables de la recaída en el cáncer de colon

El cáncer de colon es el tercero más común en el mundo, con cerca de 2 millones de nuevos casos cada año. La mayoría de los pacientes son diagnosticados cuando el tumor todavía está localizado en el colon o en el recto. Estos tumores se extirpan mediante cirugía, y en muchos casos, se tratan con quimioterapia con la intención de evitar las recaídas en la enfermedad. Aún así, en un porcentaje de pacientes comprendido entre un 20% y un 35%, el cáncer reaparece en otros órganos vitales en forma de metástasis. Éstas se originan por células tumorales residuales que permanecen ocultas en el momento de la cirugía, principalmente en el hígado o el pulmón. Las metástasis son la principal causa de muerte de casi todos los tipos de cáncer, incluido el de colon.

La mayor parte de la investigación en cáncer colorectal se ha centrado en entender la enfermedad primaria. En los últimos años también ha habido avances importantes en la caracterización de la enfermedad metastásica una vez esta se manifiesta. Pero hasta el momento no se había podido abordar la investigación de esta pequeña población de células tumorales que se encuentra diseminada y que es invisible a las técnicas diagnósticas utilizadas en la clínica. Este desconocimiento se ha traducido en una falta de terapias efectivas para eliminar la enfermedad residual y evitar la recurrencia metastásica que tienen un mal pronóstico. Científicos del IRB Barcelona, liderados por el Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC), han identificado por primera vez células tumorales residuales ocultas en el hígado y pulmón, y han caracterizado cómo evolucionan hasta dar lugar a la aparición de metástasis en estos órganos.

“Entender y evitar el fenómeno de las recaídas después de la cirugía es una necesidad médica no resuelta. Después de muchos años investigando el cáncer de colon, hemos dado un primer paso para prevenir las metástasis en pacientes que debutan con una enfermedad localizada”, explica el Dr. Eduard Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal en el IRB Barcelona.

¿Cómo ocurre la recaída en el cáncer de colon?

Los científicos han generado un nuevo modelo experimental en ratón que recrea el proceso que siguen los pacientes que sufren recaídas, y que típicamente pasa por las etapas de diagnóstico, cirugía curativa, y posterior recaída. En paralelo, han desarrollado una metodología que permite aislar una fracción minúscula de células tumorales diseminadas ocultas en el organismo.

“Nuestro modelo, muy similar al progreso de la enfermedad en pacientes, nos ha permitido caracterizar el tumor primario y la dinámica de la enfermedad residual. Hemos estudiado desde micro-metástasis de 3 o 4 células, a metástasis de tamaño medio, o incluso más grandes, caracterizando cómo evoluciona cada una de ellas durante la progresión de la enfermedad”, comenta el Dr. Adrià Cañellas-Socias, investigador del mismo laboratorio y primer autor del estudio.

Caracterizando las Células de Alta probabilidad de Recaída

Desde hace años, los científicos saben que el cáncer de colon está compuesto por distintos tipos de células tumorales, que ejercen funciones diferentes durante la progresión de la enfermedad. Dentro de la amalgama de tipos celulares que forma los cánceres de colon, los investigadores liderados por el Dr. Batlle han identificado una población, a la que han llamado HRCs por sus siglas en inglés (High Relapse Cells o Células de Alta probabilidad de Recaída). Estas células presentan poca actividad proliferativa y no contribuyen al crecimiento del tumor primario. Sin embargo, grupos de HRCs son capaces de desprenderse del cáncer en el colon, migrar hasta alcanzar el torrente sanguíneo, llegar al hígado y permanecer ocultas durante un tiempo tras la cirugía. En muestras procedentes de pacientes con cáncer de colon los investigadores han podido constatar la presencia de estas mismas células en los pacientes que tienen un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad después del tratamiento.

Los investigadores además han confirmado que, eliminar estas células mediante técnicas genéticas es suficiente para prevenir la formación de metástasis; es decir, los ratones que desarrollan cáncer de colon se mantienen libres de enfermedad tras la cirugía del tumor primario, sin sufrir posteriores recaídas. El equipo del Dr. Batlle también ha desarrollado una estrategia terapéutica para erradicar específicamente la enfermedad residual y prevenir la recurrencia; demuestran que las metástasis incipientes, cuando todavía no son visibles, pueden eliminarse mediante un tratamiento con inmunoterapia, previo a la cirugía.

“Nuestro descubrimiento revela por primera vez cómo se comporta el grupo de células tumorales responsable de las recaídas, y también los genes que las definen. Además, representa una prueba de concepto que abre vías de desarrollo de nuevas terapias, dirigidas específicamente a eliminar la enfermedad residual, así como de nuevas herramientas diagnósticas para identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída. Por último, nuestro estudio sugiere una revisión de las pautas clínicas en el tratamiento de este tipo de cáncer porque, en muchos casos, sería recomendable aplicar la inmunoterapia antes de la cirugía”, concluye el Dr. Batlle.

Estos descubrimientos abren la posibilidad de desarrollar nuevas líneas de investigación. El laboratorio del Dr. Batlle se centra ahora en estudiar en qué momento las HRCs que han alcanzado el hígado se “activan” para volver a generar un tumor, con la intención de interferir en este proceso y evitar la formación de metástasis. También investigan para entender qué factores influyen en la aparición de estas células y por qué el número de estas células varía entre un paciente y otro.

En este trabajo han participado científicos de la plataforma de Bioestadística y Bioinformática, liderados por la Dra. Camile Stephan-Otto y de la plataforma de Microscopía Digital Avanzada, que dirige Julien Colombelli, ambas en el IRB Barcelona. También han colaborado investigadores de los laboratorios del Dr. Simon Leedham, en la Universidad de Oxford (Reino Unido); la Dra. Sabine Tejpar, en la Katholieke Universiteit de Leuven (Bélgica), el Dr. Holger Heyn, en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) y el Dr. Xavier Trepat en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña.

El proyecto ha recibido financiación de la Fundación “la Caixa”, la Marató de TV3, la Asociación Española Contra el Cáncer, Cancer Research UK, el Ministerio Español de Ciencia e Innovación y el European Research Council.

Artículo relacionado:
Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells
Adrià Cañellas-Socias, Carme Cortina, Xavier Hernando-Momblona, Sergio Palomo-Ponce, Eoghan J. Mulholland, Gemma Turon, Lidia Mateo, Sefora Conti, Olga Roman, Marta Sevillano, Felipe Slebe, Diana Stork, Adrià Caballé-Mestres, Antonio Berenguer-Llergo, Adrián Álvarez-Varela, Nicola Fenderico, Laura Novellasdemunt, Laura Jiménez-Gracia,  Tamara Sipka, Lidia Bardia, Patricia Lorden, Julien Colombelli, Holger Heyn, Xavier Trepat, Sabine Tejpar, Elena Sancho, Daniele V.F. Tauriello, Simon Leedham,  Camille Stephan-Otto Attolini, Eduard Batlle
Nature (2022) DOI: 10.1038/s41586-022-05402-9