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Paisaje de contactos moleculares: Cómo el coronavirus SARS-CoV-2 se comunica con las células humanas

11 Oct 22

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  • Un consorcio liderado por el Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET) y con la participación del IRB Barcelona informa de más de 200 contactos o interacciones proteína-proteína entre el SARS-CoV-2 y las células humanas.
  • El estudio se ha publicado en la revista Nature Biotechnology.

¿Cuáles son exactamente las interacciones moleculares entre el virus causante de la COVID-19 y su huésped humano? ¿Cómo pueden nuestras diferencias genéticas causar diferentes cursos de la enfermedad? ¿Y cómo difieren las variantes del virus, aún emergentes, en sus interacciones con el huésped? Para llegar al fondo de estas preguntas, un equipo internacional de investigadores, entre los que se encuentran científicos del IRB Barcelona, ha generado un mapa sistemático de contactos moleculares entre el virus del SARS-CoV-2 y su huésped humano.

El mapa de contactos, publicado en la revista Nature Biotechnology, revela más de 200 contactos directos proteína-proteína, o interacciones proteicas. El consorcio internacional de científicos, dirigido por el Dr. Pascal Falter-Braun, director del Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET) y profesor de la Facultad de Biología de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) de Múnich (Alemania), incluyó equipos de Canadá, Estados Unidos, Francia, España y Bélgica.

Científicos del laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes, dirigido por el investigador ICREA Dr. Patrick Aloy, en el IRB Barcelona, han contribuido al trabajo analizando la red de interacciones entre el virus y las células humanas. Descubrieron que muchas proteínas virales muestran una preferencia de unión a dominios estructurales específicos, que están presentes en una variedad de proteínas humanas.

"Gracias a nuestra experiencia en biología estructural, pudimos añadir una capa de información estructural a la red de contactos, que aporta información muy valiosa", afirma el Dr. Carles Pons, investigador asociado del mismo laboratorio.

"Una mejor comprensión de las interacciones del virus con nuestras células es clave para evitar esas interacciones y, así, la infección. De hecho, el consorcio ya ha probado con éxito algunos compuestos con este fin. Los estudios posteriores se centrarán ahora en evaluar cómo la variabilidad genética de los huéspedes humanos afecta a estas interacciones", explica el Dr. Aloy.

A diferencia de los anteriores estudios a gran escala sobre asociaciones proteínicas, ahora se han podido identificar con precisión los contactos proteínicos directos entre el virus y el huésped. "Para entender realmente las conexiones mecánicas entre el virus y el huésped, necesitamos saber cómo encajan las piezas", afirma el Dr. Frederick Roth, profesor del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto y Sinai Health (Toronto, Canadá).

Al examinar más de cerca este conjunto de interacciones proteicas directas (o "contactoma"), el equipo encontró cadenas de conexiones entre las proteínas víricas y los genes humanos relevantes para la infección. Por ejemplo, pudieron rastrear conexiones entre ciertas proteínas del SARS-CoV-2 y proteínas humanas codificadas por los genes que se han relacionado con una mayor probabilidad de COVID-19 grave en otros estudios. También encontraron conexiones entre las proteínas virales y los genes implicados, por ejemplo, en trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes.

"Ya sabemos que las diferencias genéticas en los seres humanos desempeñan un papel importante en el curso y la gravedad de una infección por COVID-19", afirma el Dr. Pascal Falter-Braun, y continúa: "gracias a la identificación de los puntos de contacto moleculares, ahora es posible examinar los mecanismos subyacentes."

Entre los primeros datos se encuentra la demostración de que importantes vías de señalización inflamatoria son activadas directamente por el virus. Estos contactos pueden ayudar a explicar la exagerada reacción inflamatoria que desempeña un papel importante en los casos graves de COVID-19.

Sin embargo, los contactos proteína-proteína no sólo apuntan a impactos en la función de las células humanas y el sistema inmunitario humano, sino también en la función del SARS-CoV-2, incluida la velocidad de replicación del virus.

La interacción entre el virus y las células humanas puede considerarse como una visita del virus a un restaurante: El comensal -el virus- inicialmente sólo tiene contacto con el camarero, pero posteriormente, el camarero va a la cocina, comunica el pedido al chef y el virus vuelve a obtener una respuesta, en este ejemplo la comida, que a su vez afecta al virus. Dependiendo de qué proteínas de las células humanas -es decir: camarero, chef, ayudante de cocina, etc. - encuentran qué proteínas del virus, la infección y la reacción inmunitaria pueden resultar diferentes.

"Debido a esta influencia mutua de las conexiones proteína-proteína, nuestro mapa sistemático de contactos apunta a muchas posibles dianas farmacológicas", afirma el Dr. Falter-Braun. Los científicos ya han podido confirmar, por ejemplo, que la proteína humana USP25 es reclutada para ayudar a ciertos procesos virales y que su inhibición reduce significativamente la multiplicación del virus.

"Muchas de las tecnologías y colaboraciones de este estudio se desarrollaron para otros fines, y luego se "pivotaron" rápidamente hacia la pandemia de COVID-19, lo que pone de manifiesto el valor de las inversiones en investigación fundamental", afirma el Dr. Dae-Kyum Kim, uno de los autores principales, que comenzó este trabajo en Sinai Health (Toronto) y lo continuó como profesor adjunto en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Para ello, primero tuvieron que esforzarse y utilizar la tecnología más avanzada, porque trazar el mapa de contactos fue en ocasiones como resolver un enorme rompecabezas para el equipo internacional de investigadores. Los científicos examinaron y visualizaron sistemáticamente las interacciones de unas 30 proteínas víricas, cada una de ellas con unas 17.500 proteínas humanas en los llamados ensayos, interrogando a 450.000 pares de proteínas.

A mano, nunca se habría conseguido este logro en tan poco tiempo. "Recurrimos a la robótica a la hora de probar las placas individuales, cada una con múltiples ensayos, para que cada tipo de proteína se emparejara automáticamente con otra. Y contamos con métodos de inteligencia artificial para realizar la evaluación inicial de si se producían o no interacciones", afirma el Dr. Falter-Braun.

Un proyecto tan gigantesco requirió un esfuerzo de equipo. "Desde los métodos de biología molecular hasta el análisis computacional de redes y dominios de proteínas, pasando por la experiencia en virología e inmunidad innata, colaboramos en todas las disciplinas", dice el Dr. Falter-Braun. "Nuestra experiencia en interactómica virus-huésped, combinada con la biología de los virus de ARN, permitió evaluar la dependencia del virus de los socios directos del huésped", dice la Dra. Caroline Demeret, del Instituto Pasteur.

Los investigadores creen que el esfuerzo ha merecido la pena. El mapa del contactoma servirá de plataforma para que la comunidad científica estudie con más detalle las interacciones individuales y comprenda su impacto en los mecanismos moleculares y la progresión clínica, y así descubra puntos de partida para nuevas estrategias terapéuticas.

 

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Dae-Kyum Kim,, Benjamin Weller, Chung-Wen Lin, Dayag Sheykhkarimli, Jennifer J.
Knapp, Guillaume Dugied, Andreas Zanzoni, Carles Pons, Marie J. Tofaute1, Sibusiso B.
 Maseko, Kerstin Spirohn, Florent Laval, Luke Lambourne, Nishka Kishore, Ashyad Rayhan, Mayra Sauer, Veronika Young, Hridi Halder, Nora Marín-de la Rosa, Oxana
 Pogoutse, Alexandra Strobel, Patrick Schwehn, Roujia Li, Simin T. Rothballer, Melina
 Altmann, Patricia Cassonnet, Atina G. Coté, Lena Elorduy Vergara, Isaiah Hazelwood, Betty B. Liu, Maria Nguyen, Ramakrishnan Pandiarajan, Bushra Dohai, Patricia A. Rodriguez Coloma, Juline Poirson, Paolo Giuliana, Luc Willems, Mikko Taipale, Yves Jacob, Tong Hao, David E. Hill, Christine Brun, Jean-Claude Twizere, Daniel Krappmann, Matthias Heinig, Claudia Falter, Patrick Aloy, Caroline Demeret, Marc Vidal, Michael A. Calderwood, Frederick P. Roth and Pascal Falter-Braun
Nature Biotechnology (2022) DOI: 10.1038/s41587-022-01475-z

 

Fuente: Helmholtz Munich Institute of Network Biology (INET)

 

IRB Barcelona

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