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- Investigadores del IRB Barcelona han descubierto que un modelo de ratón muy utilizado resiste el aumento de peso debido a efectos genéticos imprevistos de la propia herramienta experimental.
- Publicados en European Journal of Immunology, los resultados ponen de relieve la importancia de incluir controles adecuados y la necesidad de seguir mejorando las herramientas de investigación.
Entender cómo contribuyen las células inmunitarias a la obesidad puede ayudar a encontrar formas de prevenir los problemas de salud asociados. Para estudiar estos procesos, los científicos utilizan herramientas genéticas que permiten desactivar genes concretos en determinados tipos de células. Pero ¿qué ocurre si la propia herramienta influye en el resultado?
Un estudio liderado por la Dra. Stefanie K. Wculek, jefa del laboratorio de Biología de la Inmunidad Innata del IRB Barcelona, ha identificado este problema en los ratones MRP8-Cre, un modelo muy utilizado para estudiar los neutrófilos. Estas células inmunitarias ayudan a protegernos de las infecciones, pero también pueden contribuir a la inflamación en enfermedades crónicas.
Publicado en European Journal of Immunology, el trabajo muestra que estos ratones resisten el aumento de peso y diversas alteraciones metabólicas asociadas a una dieta rica en grasas debido a la herramienta genética empleada, con independencia de la desactivación del gen de interés o de la actividad de los neutrófilos.
Una observación inesperada
El proyecto comenzó a mediados de 2024, cuando el equipo observó que los ratones portadores del constructo genético MRP8-Cre pesaban menos que sus hermanos de camada, incluso a edades tempranas. Los investigadores estudiaron entonces si la diferencia se mantenía cuando los animales seguían una dieta rica en grasas.
“Primero observamos que estos ratones pesaban menos que sus hermanos de camada. Cuando los sometimos a una dieta rica en grasas, nos sorprendió hasta qué punto resistían el aumento de peso y los problemas metabólicos asociados”, explica el investigador Stephan Forisch, primer autor del estudio.
Los ratones acumulaban menos grasa corporal, toleraban mejor la glucosa y presentaban una menor acumulación de grasa en el hígado, sobre todo los machos. Estas diferencias no se debían a que comieran menos. Unos experimentos independientes realizados en la Universidad McGill también detectaron resistencia al aumento de peso, lo que refuerza la conclusión de que se trata de una característica del propio modelo de ratón.
Distinguir los efectos de la herramienta experimental
Estudios anteriores habían demostrado que la inserción del constructo MRP8-Cre en el genoma del ratón alteraba, de forma imprevista, dos genes: Serpine1 y Ap1s1. El nuevo estudio ha detectado una menor expresión de ambos en tejidos implicados en el metabolismo, como el tejido adiposo y el hígado.
Los investigadores proponen que estos cambios, especialmente la reducción de Serpine1, el gen que codifica la proteína PAI-1, podrían ayudar a explicar esta protección. Sin embargo, todavía hay que determinar la contribución precisa de cada gen y de otros posibles factores.
La consecuencia es que, si no se incluyen ratones de control portadores únicamente del transgén, los investigadores podrían atribuir erróneamente esta protección a los neutrófilos o al gen que pretendían estudiar en estas células.
“Para entender qué hace un gen concreto en los neutrófilos, debemos distinguir sus efectos de los de la herramienta experimental. Nuestros resultados ponen de relieve la importancia de utilizar controles adecuados y de revisar y mejorar continuamente los modelos que empleamos. Para abordar esta cuestión, estamos explorando opciones de financiación para desarrollar un modelo mejorado”, concluye la Dra. Wculek.
El estudio ha contado con la colaboración de investigadores de la Universidad McGill, la Universidad de Leeds y la Universidad Northwestern. Entre las entidades financiadoras figuran el Consejo Europeo de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades del Gobierno de España, a través de la Agencia Estatal de Investigación, y la Fundación ”la Caixa”.
Artículo de referencia:
MRP8-Cre Transgenic Mice Are Resistant to Weight Gain and Diet-Induced Obesity Independently of Neutrophils
Stephan Forisch, Fatemeh Soltani, Laia Salvat Costa, Beatriz M. Cardoso, Yaiza Moreno Galiano, Cedric Duval, Robert A. S. Ariëns, Navdeep S. Chandel, Mari T. Kaartinen & Stefanie K. Wculek
European Journal of Immunology (2026) DOI: 10.1002/eji.70271
IRB Barcelona
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