Una región genómica dedicada exclusivamente a la formación y regeneración de un órgano

La primera mutación del gen wingless se encontró en Drosophila, por casualidad, en los años 70, en moscas que no tenían alas, de ahí su nombre. Quince años después de su descubrimiento, se demostró que este gen estaba conservado en mamíferos dando lugar a la familia de genes wnt. Mutaciones en genes wnt pueden dar lugar a varios tipos de cáncer.

La familia de genes wnt, entre los que se encuentra su miembro fundador wingless, regula numerosos procesos del desarrollo embrionario tanto en insectos como en mamíferos. Si es así, ¿por qué la primera mutación encontrada de wingless solo afectaba a las alas de las moscas? Esta es la pregunta que se hicieron en el laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona.

Utilizando técnicas de edición genética como CRISPR/Cas9, descubrieron una región genómica, evolutivamente conservada, que regula la expresión de la proteína Wingless y que se dedica exclusivamente a la formación del ala. Mediante estudios funcionales, los investigadores descubrieron que esa región reguladora no solo actúa promoviendo la formación del ala sino también regenerando el ala, en caso de daño.

Asegurar el ala por distintas vías

Los investigadores demostraron que esta región reguladora está implicada exclusivamente en la regulación de la expresión de Wingless durante la formación del ala y, mediante estudios funcionales, descubrieron en esta región reguladora la presencia de dos módulos altamente redundantes y activados por vías de señalización independientes.

“Lo que hemos descubierto en este estudio es un mecanismo de regulación genética muy robusto que garantiza el correcto desarrollo del ala, y este mecanismo es consistente con la importancia crucial de estas estructuras para los insectos en general“, explica el Dr. Marco Milán, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento, quien ha liderado este estudio. “El desarrollo de las alas supuso una ventaja evolutiva enorme para los insectos y fue lo que permitió su expansión y diversificación”, comenta el Dr. Milán.

Regeneración y tumores

Cuando un órgano sufre un daño, las células dañadas envían señales a las células de alrededor para que estas se dividan y pueden regenerar el órgano. Los autores de este estudio han demostrado que Wingless es también la molécula encargada de señalizar a las células sanas para que se dividan y puedan regenerar el tejido, y que la región reguladora implicada en la formación del ala también se activa en situaciones de daño para inducir la expresión de Wingless.

Mediante estudios funcionales, demostraron que la vía de señalización de stress JNK actúa de forma redundante sobre los dos módulos existentes. "De nuevo, un mecanismo de regulación genética muy robusto garantiza no solo el correcto desarrollo del ala sino su capacidad regenerativa", comentan Elena Gracia-Latorre y Lidia Pérez, primeras autoras del estudio.

Por último, los investigadores realizaron experimentos en los que bloquearon la eliminación de las células dañadas y observaron que la zona reguladora de Wingless se mantenía activada de forma continuada. Como consecuencia de la presencia constante de Wingless, las células proliferaban de manera descontrolada y finalmente daban lugar a la formación de crecimientos tumorales y malignos. “Esto nos permite proponer que la regeneración y el desarrollo de tumores son dos caras de la misma moneda: si Wingless se induce durante un breve periodo de tiempo, forma el ala con normalidad o permite regenerarla, pero si se mantiene de forma crónica entonces se provoca un sobrecrecimiento y un tumor“, concluye el Dr. Milán.

Artículo de referencia:
A single WNT enhancer drives specification and regeneration of the Drosophila wing
Elena Gracia-Latorre, Lidia Pérez, Mariana Muzzopappa and Marco Milán
Nature Communications DOI: 10.1038/s41467-022-32400-2