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Publicado en Science Advances, el estudio muestra que las enzimas TLK1 y TLK2 son fundamentales para garantizar la copia del ADN.
La pérdida de TLK1 y TLK2 resulta en daño en el ADN durante la replicación y la muerte de las células cancerosas.
En ausencia de TLK1/2 aumenta la eficacia de algunos agentes quimioterapéuticos que se están probando actualmente en ensayos clínicos.
Durante el crecimiento celular, las células copian su ADN a través de un proceso llamado replicación del ADN. Para que este proceso sea preciso, la información genética y la epigenética debe copiarse de manera muy precisa. Investigadores liderados por Travis H. Stracker en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con el grupo de Anja Groth en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica (BRIC), han identificado una nueva función, para las enzimas TLK1 y TLK2, clave en la replicación del ADN.
"Hemos demostrado que la actividad de TLK es fundamental para evitar el daño en el ADN y la muerte celular durante el proceso de replicación. En algunos cánceres humanos, TLK1 y TLK2 correlacionan con el resultado clínico, lo cual apoya la idea de que pueden ser dianas terapéuticas prometedoras para su inhibición", explica Travis H. Stracker, jefe del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer.
Publicada en Science Advances, la investigación se basa en estudios previos que apuntaban a TLK1/2 como potenciales candidatos en el tratamiento del cáncer, y proporciona nuevos detalles moleculares sobre sus funciones clave en la proliferación de células cancerosas.
Este estudio colaborativo ha utilizado enfoques moleculares de vanguardia para analizar la replicación y el daño del ADN, así como el análisis computacional de datos públicos de cáncer, disponibles a través del proyecto The Cancer Genome Atlas (TCGA).
Alimentando la fiel duplicación del ADN
Los científicos han demostrado que la actividad de TLK1 y TLK2 es crucial para regular la disponibilidad de histonas, proteínas abundantes que protegen el ADN, proporcionan estructura y transmiten información epigenética. "Cuando se copia el ADN, las células necesitan proporcionar el doble de histonas y localizarlas adecuadamente para mantener la información genética y epigenética. Si hay muy pocas histonas, se pierde información crucial y se produce daño en el ADN", explica Sandra Segura-Bayona, estudiante de doctorado del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer y una de las primeras autoras del estudio.
Posibles dianas para la terapia contra el cáncer
Los investigadores examinaron el estado de los genes TLK1 y TLK2 en más de 7.000 muestras públicas de pacientes, disponibles en el The Cancer Genome Atlas. Descubrieron que estos genes rara vez están mutados en cánceres, lo que sugiere un papel potencialmente conservado. En muchos casos, los genes TLK1 y TLK2 se duplicaron o aumentaron sus niveles y en varios tipos de cáncer, la alta expresión se correlacionó con una mala prognosis del paciente.
Aunque estudios previos habían propuesto TLK1/2 como objetivos terapéuticos para la terapia del cáncer de mama, este estudio demuestra que su inhibición podría ser útil para el tratamiento de varios tipos de cáncer y puede potenciar la actividad de varios agentes quimioterapéuticos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Estas enzimas, por lo tanto, surgen como posibles dianas para el futuro desarrollo de fármacos.
El estudio contó también con la colaboración de Camille Stephan-Otto Attolini, jefa de la plataforma de Bioestadística y Bioinformática del IRB Barcelona. Este estudio fue financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competencia (MINECO) - ahora Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades - y por una beca de doctorado "la Caixa" otorgada a Sandra Segura-Bayona.
Artículo de referencia:
Sung-Bau Lee, Sandra Segura-Bayona, Marina Villamor-Payà, Giulia Saredi, Matthew A. M. Todd, Camille Stephan-Otto Attolini, Ting-Yu Chang, Travis H. Stracker and Anja Groth
Tousled-like kinases stabilize replication forks and show synthetic lethality with checkpoint and PARP inhibitors
Science Advances (2018) DOI 10.1126/sciadv.aat4985
IRB Barcelona
El Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) trabaja para conseguir una vida libre de enfermedades. Desarrolla una investigación multidisciplinar de excelencia para curar el cáncer y otras enfermedades vinculadas al envejecimiento. Establece colaboraciones con la industria farmacéutica y los principales hospitales para hacer llegar los resultados de la investigación a la sociedad, a través de la transferencia de tecnología, y realiza diferentes iniciativas de divulgación científica para mantener un diálogo abierto con la ciudadanía. El IRB Barcelona es un centro internacional que acoge alrededor de 400 científicos de más de 30 nacionalidades. Reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2011, es un centro CERCA y miembro del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
