Identificada una funció clau d’enzims en la replicació de l'ADN i la sensibilitat als fàrmacs quimioterapèutics

La inhibició de TLK condueix a l'estrès replicatiu (verd) i a extensiu dany de l'ADN (vermell) en cèl·lules canceroses cultivades. Sandra Segura-Bayona, IRB Barcelona.
La inhibició de TLK condueix a l'estrès replicatiu (verd) i a extensiu dany de l'ADN (vermell) en cèl·lules canceroses cultivades. Sandra Segura-Bayona, IRB Barcelona.

Publicat a Science Advances, l'estudi mostra que els enzims TLK1 i TLK2 són fonamentals per garantir la còpia de l'ADN.

La pèrdua de TLK1 i TLK2 resulta en dany en l'ADN durant la replicació i en la mort de les cèl·lules canceroses.

En absència de TLK1/2 augmenta l'eficàcia d'alguns agents quimioterapèutics que s'estan provant actualment en assajos clínics.

Durant el creixement cel·lular, les cèl·lules copien el seu ADN a través d'un procés anomenat "replicació de l'ADN". Perquè aquest procés sigui precís, la informació genètica i epigenètica s’ha de copiar de manera molt precisa. Investigadors liderats per Travis H. Stracker a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), en col·laboració amb el grup d'Anja Groth al Centre de Recerca i Innovació Biotecnològica (BRIC), han identificat una nova funció per enzims TLK1 i TLK2, clau en la replicació de l'ADN.

"Hem demostrat que l'activitat de TLK és fonamental per evitar el dany de l'ADN i la mort cel·lular durant la replicació. En alguns càncers humans, TLK1 i TLK2 correlacionen amb el resultat clínic, fet que recolza la idea que poden ser dianes terapèutiques prometedores per a la seva inhibició", explica Travis H. Stracker, cap del Laboratori d'Inestabilitat Genòmica i Càncer.

Publicada a Science Advances, la recerca es basa en estudis previs que apuntaven a TLK1/2 com a potencials candidats en el tractament del càncer, i proporciona nous detalls moleculars sobre les seves funcions clau en la proliferació de cèl·lules canceroses.

Aquest estudi col·laboratiu ha utilitzat enfocaments moleculars d'avantguarda per analitzar la replicació i el dany de l'ADN, així com l'anàlisi computacional de dades publiques de càncer, disponibles a través del projecte The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Alimentant la fidel duplicació de l'ADN

Els científics han demostrat que l'activitat de TLK1 i TLK2 és crucial per regular la disponibilitat d'histones, proteïnes abundants que protegeixen l'ADN, proporcionen estructura i transmeten informació epigenètica. "Quan es copia l'ADN, les cèl·lules necessiten proporcionar el doble d'histones i localitzar-les adequadament per mantenir la informació genètica i epigenètica. Si hi ha molt poques histones, es perd informació crucial i es produeix dany en l'ADN", explica Sandra Segura-Bayona , estudiant de doctorat del Laboratori d'Inestabilitat Genòmica i Càncer i una de les primeres autores de l'estudi.

Possibles objectius per a la teràpia contra el càncer

Els investigadors van examinar l'estat dels gens TLK1 i TLK2 en més de 7.000 mostres públiques de pacients, disponibles en el The Cancer Genome Atlas. Van descobrir que aquests gens porques vegades estan mutats en càncers, el que suggereix un paper potencialment conservat. En molts casos, els gens TLK1 i TLK2 es van duplicar o van augmentar els seus nivells i en diversos tipus de càncer, l'alta expressió es va correlacionar amb un mal pronòstic del pacient.

Encara que estudis previs havien proposat TLK1/2 com a objectius terapèutics potencials per a la teràpia del càncer de mama, aquest estudi demostra que la seva inhibició podria ser útil per al tractament de diversos tipus de càncer i pot potenciar l'activitat de diversos agents quimioterapèutics que es troben actualment en assajos clínics. Aquests enzims, per tant, sorgeixen com a possibles dianes per al futur desenvolupament de fàrmacs.

L'estudi ha comptat també amb la col·laboració de Camille Stephan-Otto Attolini, cap de la plataforma de Bioestadística i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona. Aquest estudi ha estat finançat pel Ministeri d'Economia, Indústria i Competència (MINECO) - ara Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats - i per una beca de doctorat "la Caixa" atorgada a Sandra Segura-Bayona.

 

Article de referència:

Sung-Bau Lee, Sandra Segura-Bayona, Marina Villamor-Payà, Giulia Saredi, Matthew A. M. Todd, Camille Stephan-Otto Attolini, Ting-Yu Chang, Travis H. Stracker and Anja Groth

Tousled-like kinases stabilize replication forks and show synthetic lethality with checkpoint and PARP inhibitors

Science Advances (2018) DOI 10.1126/sciadv.aat4985