La inhibición de las proteínas TLK activa el sistema inmune innato

Células cancerosas con inhibición de la TLK muestran intermediarios de replicación (verde) en los extremos de los cromosomas (rojo) - (IRB Barcelona).
Células cancerosas con inhibición de la TLK muestran intermediarios de replicación (verde) en los extremos de los cromosomas (rojo) - (IRB Barcelona).

Estas proteínas son un potencial objetivo terapéutico para mejorar el efecto de algunos tratamientos contra el cáncer.

La inhibición de las proteínas TLK desencadena la vía del Alargamiento Alternativo de los Telómeros, un proceso común en algunos de los tipos de cáncer más agresivos, como el glioblastoma.

El estudio, realizado por el Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer del IRB Barcelona, ha sido publicado en la revista Cell Reports.

 

Las kinasas Tousled-like (TLKs) son un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer por su papel central en la reparación y replicación del ADN. El último trabajo del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer del IRB Barcelona, liderado por Travis H. Stracker, concluye que la inhibición de las TLK activa el sistema inmune innato, un factor muy importante en la respuesta al cáncer.

"Creemos que las TLK son objetivos prometedores para el tratamiento del cáncer y queremos entender más sobre cómo funcionan y cómo responden las células a su reducción o pérdida", dice Stracker. Jefe del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer del IRB Barcelona desde 2009, Stracker asumió en julio de este año un nuevo cargo como jefe de grupo en el National Cancer Institute (NIH) en Bethesda, Estados Unidos.

 

Alargamiento Alternativo de los Telómeros

El grupo de investigadores había observado anteriormente que la reducción de la actividad de la TLK hacía que las células cancerosas fueran más sensibles a algunos agentes terapéuticos. Ahora, han observado que el bloqueo de TLK desencadena la vía del Alargamiento Alternativo de los Telómeros (ALT, por sus siglas en inglés), utilizada por muchos cánceres, incluyendo algunos de los más agresivos como el glioblastoma, para mantener los telómeros y permitir que las células continúen dividiéndose.

El grupo de investigadores ha descubierto que la activación de la vía ALT activa el sistema inmune innato, potencialmente atrayendo a las células inmunes, como los macrófagos y los linfocitos T. "La activación de la inmunidad innata en el cáncer se ha convertido, recientemente, en un área de estudio de mucho interés, ya que ha quedado claro que la respuesta inmune innata influye en la quimioterapia y la inmunoterapia", comenta Stracker.

 

La descondensación del genoma y la accesibilidad

En el ADN, no todas las regiones tienen la misma función. Algunas regiones contienen genes con la información necesaria para fabricar proteínas, pero hay otras regiones, llamadas heterocromatina, que tienen una función reguladora y estructural, pero no contienen genes que den lugar a proteínas. Otro efecto de la inhibición de la TLK, observado en este estudio, es que esta heterocromatina, que suele estar compactada, deja de estarlo y, como consecuencia, queda más accesible a la maquinaria de producción de ARN y se produce una alteración en la composición de la célula.

"Esto podría ayudarnos a comprender lo que ya habíamos observado anteriormente, que la inhibición de la TLK causa estrés replicativo, y ayudarnos a aprovechar los efectos del bloqueo de las TLK para el tratamiento del cáncer", dice Sandra Segura-Bayona, primera autora del estudio. Segura-Bayona es actualmente investigadora postdoctoral en el laboratorio dirigido por Simon Boulton en el Instituto Francis Crick de Londres.

 

Este proyecto es una colaboración con Camille Stephan-Otto Attolini, jefa de la Plataforma Científica de Bioinformática del IRB Barcelona; Lars Koenig, de la Universidad de Munich, y Simon Boulton, del Francis Crick Institute. Sandra Segura-Bayona completó su doctorado con una beca internacional de doctorado de "la Caixa". Marina Villamor-Paya está financiada por una beca FPI (del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España) y el proyecto cuenta con una subvención del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España.

 

Artículo de referencia:
Sandra Segura-Bayona, Marina Villamor-Payà, Camille Stephan-Otto Attolini, Lars M. Koenig, Maria Sanchiz-Calvo, Simon J. Boulton & Travis H. Stracker
Tousled-Like Kinases Suppress Innate Immune Signaling Triggered by Alternative Lengthening of Telomeres
Cell Reports (2020) DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107983