La inhibició de les proteïnes TLK activa el sistema immune innat
Aquestes proteïnes són un potencial objectiu terapèutic per millorar l'efecte d'alguns tractaments contra el càncer.
La inhibició de les proteïnes TLK desencadena la via de l'Allargament Alternatiu dels Telòmers, un procés comú en alguns dels tipus de càncer més agressius, com ara el glioblastoma.
L'estudi del Laboratori d'Inestabilitat Genòmica i Càncer de l'IRB Barcelona ha estat publicat a la revista Cell Reports.
Les kinases Tousled-like (TLKs) són un objectiu terapèutic potencial per al tractament de càncer, pel seu paper central en la reparació i replicació de l'ADN. L'últim treball del Laboratori d'Inestabilitat Genòmica i Càncer de l'IRB Barcelona, liderat per Travis H. Stracker, conclou que la inhibició de les TLK activa el sistema immune innat, un factor molt important en la resposta al càncer.
"Creiem que les TLK són objectius prometedors pel tractament de càncer i volem entendre més sobre com funcionen i com responen les cèl·lules a la seva reducció o pèrdua", diu Stracker. Cap del Laboratori d'Inestabilitat Genòmica i Càncer de l'IRB Barcelona des de 2009, Stracker va assumir el juliol d'aquest any una nova posició com a cap de grup al National Cancer Institute (NIH) a Bethesda, als Estats Units.
Allargament Alternatiu dels Telòmers
El grup d'investigadors havia observat anteriorment que la reducció de l'activitat de la TLK feia que les cèl·lules canceroses fossin més sensibles a alguns agents terapèutics. Ara, han observat que el bloqueig de TLK desencadena la via de l'Allargament Alternatiu dels Telòmers (ALT, per les sigles en anglès), utilitzada per molts càncers, incloent-hi alguns dels més agressius com el glioblastoma, per mantenir els telòmers i permetre que les cèl·lules continuïn dividint-se.
El grup d'investigadors ha descobert que l'activació de la via ALT activa el sistema immune innat, potencialment atraient a les cèl·lules immunes, com els macròfags i els limfòcits T. "L'activació de la immunitat innata en el càncer s'ha convertit, recentment, en una àrea d'estudi de molt interès, ja que ha quedat clar que la resposta immune innata influeix en la quimioteràpia i la immunoteràpia", comenta Stracker.
La descondensació del genoma i l'accessibilitat
A l'ADN, no totes les regions tenen la mateixa funció. Algunes regions contenen gens amb la informació necessària per fabricar proteïnes, però hi ha altres regions, anomenades heterocromatina, que tenen una funció reguladora i estructural, però no contenen gens que donin lloc a proteïnes. Un altre efecte de la inhibició de la TLK, observat en aquest estudi, és que aquesta heterocromatina, que sol estar compactada, deixa d'estar-ho i, com a conseqüència, queda més accessible a la maquinària de producció d'ARN i es produeix una alteració en la composició de la cèl·lula.
"Això podria ajudar-nos a comprendre el que ja havíem observat anteriorment, que la inhibició de la TLK causa estrès replicatiu, i ajudar-nos a aprofitar els efectes del bloqueig de les TLK per al tractament del càncer", diu Sandra Segura-Baiona, primera autora de l'estudi. Segura-Baiona és actualment investigadora postdoctoral al laboratori dirigit per Simon Boulton al Francis Crick Institute de Londres.
Aquest projecte és una col·laboració amb Camille Stephan-Otto Attolini, cap de la Plataforma Científica de Bioinformàtica de l'IRB Barcelona; Lars Koenig, de la Universitat de Munic, i Simon Boulton, del Francis Crick Institute. Sandra Segura-Baiona va completar el seu doctorat amb una beca internacional de doctorat de "La Caixa". Marina Villamor-Paya està finançada per una beca FPI (de el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats d'Espanya) i el projecte compta amb una subvenció del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats d'Espanya.
Article de referència:
Sandra Segura-Bayona, Marina Villamor-Payà, Camille Stephan-Otto Attolini, Lars M. Koenig, Maria Sanchiz-Calvo, Simon J. Boulton & Travis H. Stracker
Tousled-Like Kinases Suppress Innate Immune Signaling Triggered by Alternative Lengthening of Telomeres
Cell Reports (2020) DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107983
Contingut relacionat
Notícies
El mecanisme revelat desencadena una boira de mutacions, que causa centenars de lesions en l'ADN que es propaguen a través del genoma dels càncers de pulmó, de cap i coll i de mama.
Investigadors de laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona han identificat l'enzim antiviral APOBEC3A com la principal causa d'aquest nou tipus d’hipermutació.
Publicat a Nature Genetics, l'estudi mostra com la boira de mutacions genera un gran nombre de mutacions oncogèniques, accelerant d’aquesta manera el desenvolupament dels tumors.
Investigadors de l’IRB Barcelona descobreixen un nou mecanisme que opera en les cèl·lules cancerígenes de la mama que són positives per receptors d’estrogen.
Inhibint CPEB2, un factor clau en la via de senyalització d’estrogen, les cèl·lules cancerígenes proliferen menys, i en cas dels ratolins, s’aconsegueix protegir-los davant el càncer de mama luminal.
La investigació publicada en la revista Nature Cancer analitza com les cèl·lules tumorals contenen alteracions genètiques que impedeixen la correcta degradació de les proteïnes involucrades en l’aparició i evolució de tumors, donant lloc a un comportament cel·lular aberrant.
Per a l’estudi s’ha desenvolupat un model d’intel·ligència artificial que ha permès obtenir la més extensa anotació del sistema de degradació de proteïnes mediat per ubiquitina.
L’anàlisi proposa una possible nova via d’intervenció clínica en càncer a través de la inhibició d’oncoproteïnes amb un comportament aberrant en el seu sistema de degradació.
