Las conexiones entre ciclo celular, centrosomas y cilios están ganando notoriedad en biomedicina

Los cilios son los orgánulos celulares conocidos más antiguos, descritos en 1675. Los centrosomas se descubrieron dos siglos más tarde, en 1883. Su relación es directa dado que la formación de cilios depende de los centrosomas. El diminuto tamaño de ambos orgánulos hacía muy difícil su estudio pero los avances en microscopía y proteómica de los últimos decenios ha permitido desvelar poco a poco su composición, estructura y lo que es más destacado, su contribución en multitud de funciones celulares y la vinculación con numerosas enfermedades.

En pocos años, el número de artículos científicos acerca de centrosomas y cilios ha crecido enormemente, siendo ahora un campo de investigación prioritario en ciencias de la vida. Desde hoy y hasta el miércoles, 150 científicos de todo el mundo se reúnen en Barcelona invitados por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y la Fundación BBVA en la Conferencia Barcelona Biomed “Centrosomes, cilia and cell cycle”, en el Institut d’Estudis Catalans. Está organizada por la científica Renata Basto, del Institut Curie de París, junto con dos investigadores del IRB Barcelona, Jens Lüders y Travis Stracker, con el objetivo de compartir los últimos avances conseguidos y entender cómo dicha información es útil para revelar las bases moleculares de enfermedades hereditarias complejas.

Nano máquinas multifuncionales

Los cilios son nano máquinas compuestas por más de 600 proteínas, organizadas en diversos complejos moleculares. Los centrosomas usan casi 500 proteínas para encajarse y llevar a cabo sus funciones. “Uno de los mayores retos de la investigación es revelar cómo cientos de proteínas trabajan juntas para asegurar un ensamblaje perfecto y su funcionamiento. Es un pre-requisito que debemos resolver para comprender cómo y qué mutaciones genéticas causan las enfermedades”, explican Stracker y Lüders.

Los centrosomas ayudan a distribuir correctamente los cromosomas durante la división celular. Tener pocos o demasiados conlleva problemas durante este proceso vital y puede romper cromosomas o repartirlos incorrectamente. Esto genera inestabilidad genómica, lo que según el contexto, puede acarrear la muerte de la célula o iniciar un tumor. Pero además, los centrosomas son necesarios para formar cilios, parecidos a pelos que se proyectan desde la superficie de las células y que pueden ser móviles o fijos. Estos últimos hacen funciones de radar, para captar y transmitir señales hacia el interior de la células, mientras que los cilios móviles están involucrados en movilidad y transporte. Uno de los ejemplo más notorios es la cola de los espermatozoides, un tipo especializado de cilio.

Los defectos en centrosomas y cilios causan daño al DNA y inestabilidad genómica en determinados contextos. Recientemente se ha descubierto que el control del ciclo celular está conectado al control en el número de centrosomas y a la formación de cilios, y este conocimiento es de máximo interés para las enfermedades humanas.

Malformaciones, enfermedades raras y cáncer

Las enfermedades raras caracterizadas por defectos severos del desarrollo pueden ser causadas por problemas en el control del ciclo celular, así como en centrosomas o cilios. Por ejemplo, el síndrome de Seckel es una enfermedad rara caracterizada por microcefalia (cerebro pequeño) y enanismo. Los avances en la secuenciación del ADN han identificado muchos genes que causan el Síndrome de Seckel y se demostró que eran genes importantes para el control del ciclo celular, particularmente en copiar el ADN o para la formación de centrosomas. “Esta y otras observaciones han llevado a una convergencia de campos con el objetivo de comprender cómo las mutaciones en estos genes diferentes conducen a enfermedades similares”, explican Stracker y Lüders, quienes recientemente identificaron que una proteína involucrada en división de células madre participa en el desarrollo cerebral y las mutaciones en su gen causan microcefalia.

El cáncer es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado y la mayoría de los cánceres tienen inestabilidad genómica, defectos en el control del ciclo celular y números de centrosomas anormales. De nuevo, el estudio de estas observaciones ha llevado a la convergencia de los campos de ciclo celular/estabilidad genoma y centrosomas/cilios para tratar de comprender cómo estos defectos influyen en el cáncer. “La contribución de cilios y centrosomas en cáncer sigue siendo poco conocida y, actualmente, no hay terapias dirigidas directamente a estas estructuras parar tratar el cáncer”, añaden.

Otro grupo grande y heterogéneo de enfermedades está relacionado con defectos en la formación de cilios y señalización ciliar. Dependiendo del defecto específico, las denominadas ciliopatías pueden involucrar diversas malformaciones esqueléticas y de órganos, así como ceguera, pérdida del aclaramiento del tracto respiratorio causando infecciones, enfermedad renal y cardíaca, infertilidad, obesidad y diabetes.

Dianas terapéuticas futuras

Para la mayoría de enfermedades raras no hay tratamientos y los médicos se centran en mitigar los síntomas de la enfermedad. “El desarrollo de medicamentos para enfermedades raras no tiene, por definición, un gran mercado y no es atractivo para las compañías farmacéuticas. Sin embargo, colectivamente estas enfermedades no son raras y representan una carga socioeconómica significativa”, advierten los organizadores.

El panorama está cambiando y las principales agencias de financiación, como la Comisión Europea, están promoviendo la investigación sobre enfermedades raras. “Junto con el aumento de la información de las mutaciones causantes de enfermedades, cabría esperar que al menos los mecanismos moleculares de muchas de estas enfermedades se revelarán en los próximos años, lo que es un requisito previo para el desarrollo de estrategias terapéuticas”, concluyen Lüders y Stracker.