Las mutaciones en los genomas de cáncer: niebla con posibilidad de tormentas eléctricas

El nuevo tipo de hipermutación difusa se llama "niebla de mutaciones". (Dave Hoefler, Unsplash)
El nuevo tipo de hipermutación difusa se llama "niebla de mutaciones". (Dave Hoefler, Unsplash)

El mecanismo desvelado desencadena una niebla de mutaciones, que causa cientos de lesiones en el ADN que se propagan a través del genoma de los cánceres de pulmón, de cabeza y cuello y de mama.

Investigadores del laboratorio Genome Data Science del IRB Barcelona han identificado la enzima antiviral APOBEC3A como la principal causa de este nuevo tipo de hipermutación.

Publicado en Nature Genetics, el estudio muestra cómo la niebla de mutaciones genera un gran número de mutaciones oncogénicas, acelerando así el desarrollo de los tumores.

La hipermutación es un proceso que puede producir varias mutaciones a la vez, dañando gravemente nuestro material genético y, potencialmente, conduciendo al desarrollo del cáncer. El tipo más conocido de hipermutación local, llamada lluvia de mutaciones o tormenta eléctrica, es bastante poco común y produce numerosas mutaciones en un área pequeña, típicamente del tamaño de un solo gen.

Investigadores del laboratorio Genome Data Science, del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Fran Supek, han descubierto un nuevo tipo de hipermutación llamado niebla de mutaciones, que puede generar cientos de mutaciones en cada célula. Estas mutaciones están ampliamente distribuidas, pero se acumulan en las regiones más importantes del genoma, donde están los genes (la llamada eucromatina). El hecho de que estas mutaciones no estén muy localizadas explica por qué no han sido detectadas hasta ahora.

Los investigadores también han identificado que este nuevo tipo de hipermutación está relacionado con un proceso normal de reparación del ADN. Cuando las células detectan un problema en el ADN, inician un proceso de reparación para asegurar que la información genética se preserva correctamente. Sorprendentemente, esta reacción puede acoplarse a la enzima APOBEC, utilizada habitualmente por las células humanas para defenderse de los virus y que desempeña un importante papel en la lucha contra la hepatitis y el VIH. El trabajo del laboratorio Genome Data Science indica que, en algunos casos, cuando las enzimas APOBEC y el proceso de reparación del ADN están activos al mismo tiempo, APOBEC se apropia del proceso de reparación, generando la niebla de mutaciones.

“Creemos que esta niebla de mutaciones, impulsada por APOBEC, tiene un potencial mutagénico que iguala o incluso supera el del humo del tabaco o la radiación ultravioleta, que son grandes agentes carcinógenos conocidos", explica Fran Supek. Trabajos recientes de otros grupos de investigación sugieren que el proceso es más activo en los cánceres metastásicos en fase avanzada: contribuye a que el cáncer evolucione, permitiéndole resistir a los medicamentos y la radiación. "Este hallazgo hace que APOBEC sea un objetivo terapéutico muy interesante para combatir el cáncer, eliminando su capacidad de evolución y de volverse más agresivo", añade Supek.

 

 

El origen de la mitad de las mutaciones en algunos cánceres de pulmón y de mama

Un análisis exhaustivo de más de 6.000 genomas humanos de cáncer, incluidos tumores de pulmón, de mama y melanomas, entre otros, llevó a la conclusión de que la niebla de mutaciones es un fenómeno común. "Más de la mitad de todas las mutaciones APOBEC en algunos cánceres de pulmón o de mama son generadas por el mecanismo de hipermutación que hemos encontrado", afirma David Mas-Ponte, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio Genome Data Science.

Se sabe que algunos tipos de cáncer, como el de cuello de útero o algunos de cabeza y cuello, son originados por virus. Sin embargo, este estudio ha encontrado mutaciones causadas por este sistema APOBEC no sólo en estos tumores, sino también en cánceres que no se cree que estén relacionados con virus. Futuros trabajos deberían centrarse en aclarar qué es lo que activa el sistema APOBEC. "Entender mejor el funcionamiento de APOBEC podría ser muy significativo para mejorar el tratamiento del cáncer", añade Mas-Ponte.

 

El método estadístico HyperClust

Mas-Ponte y Supek han diseñado un método estadístico, denominado HyperClust, que puede analizar rápidamente grandes cantidades de datos genómicos humanos para encontrar procesos de mutación inusuales que pueden conducir a mutaciones simultáneas, como estos casos de niebla de mutaciones.  Este método estadístico se describe en el artículo que se ha publicado en Nature Genetics, y también está disponible como programa informático de código abierto en un repositorio Github.

 

El trabajo ha sido financiado por la ERC Starting Grant “HYPER-INSIGHT” concedida a Fran Supek, que es investigador ICREA y EMBO Young Investigator y por el programa Severo Ochoa del IRB Barcelona. David Mas-Ponte cuenta con una beca FPI-SO.

 

Artículo de referencia:
David Mas-Ponte & Fran Supek
DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers
Nature Genetics (2020) DOI: 10.1038/s41588-020-0674-6