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La enfermedad de Alzheimer sigue sin tener cura conocida ni apenas tratamientos paliativos. Hoy en día se desconoce incluso su origen. Es por ello que la comunidad científica internacional aboga por nuevas aproximaciones que conduzcan tanto a su diagnóstico precoz como al hallazgo de una terapia que cuanto menos logre frenar su progresión. El IRB Barcelona no es ajeno a esta tendencia. Los investigadores Patrick Aloy y Natàlia Carulla lideran sendos proyectos de investigación con una mirada alternativa sobre el control y progresión de la enfermedad y el descubrimiento de dianas terapéuticas.
La Sociedad Española de Neurología estima que en España se superan ya los 600.000 afectados por la enfermedad de Alzheimer, 112.000 en Cataluña según datos recogidos por la Generalitat de Catalunya. De acuerdo con todas las previsiones, las cifras aumentarán en los próximos años. El aumento de las expectativas de vida, el desconocimiento de las causas que desencadenan la enfermedad y la ausencia de tratamientos efectivos, como reconocen la comunidad científica internacional y la industria farmacéutica, que admite que el 99,6% de las terapias han fracasado, según un estudio de Cleveland Clinic, se encuentran detrás de esta visión desalentadora.
Pese a ello, nadie en la comunidad internacional está dispuesto a arrojar la toalla. Tras años tratando de desenmascarar el mecanismo que rige la formación de placas seniles en el cerebro debida a la agregación de la proteína beta amiloide y que se traduce en muerte neuronal y la pérdida de la memoria, el habla, el control emocional y la habilidad de razonar y tomar decisiones lógicas, científicos de todo el mundo han decidido variar el punto de vista en busca de nuevas dianas terapéuticas, así como nuevos marcadores para su diagnóstico precoz y una monitorización más precisa.
Desde el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) se han iniciado líneas de investigación que encajan con esta nueva orientación. Por un lado, y bajo el liderazgo de Patrick Aloy, investigador ICREA que se ha hecho acreedor de un financiación Consolidator Grant del European Research Council, se están buscando mejores marcadores para la detección precoz del Alzheimer; del otro, Natàlia Carulla, investigadora Ramón Cajal financiada por la Alzheimer Association de Estados Unidos, navega entre los agregados de la proteína beta-amiloide al objeto de identificar moléculas que logren frenar el progreso de la enfermedad.
Buceando en el origen
Una de las marcas distintivas de la enfermedad de Alzheimer es la progresiva agregación de la proteína beta amiloide en el cerebro que resulta en la formación de placas seniles en los cerebros de los afectados. Estas placas están compuestas por agregados fibrilares de la proteína beta amiloide, denominados fibras amiloide. Por este motivo, los científicos propusieron que las fibras amiloide tenían que ser los agentes que causaban la enfermedad. Con el tiempo, sin embargo, se ha observado que los niveles de placas amiloides en el cerebro y la severidad de la enfermedad no es directamente proporcional. Nuevas hipótesis apuntan a que agregados más pequeños, formados antes del desarrollo de las fibras, serían los responsables del proceso de neurodegeneración.
Para corroborar las nuevas hipótesis es necesario determinar qué agregados, de entre los múltiples que adopta la proteína beta amiloide en el proceso de agregación, son los más tóxicos y cómo ejercen dicha toxicidad. La falta de este conocimiento, sostiene Natàlia Carulla, es uno de los motivos que explica porque han fracasado hasta ahora los ensayos clínicos para frenar la progresión de la enfermedad.
Los resultados preliminares de su investigación en el IRB señalan que algunos patrones estructurales de los agregados de beta amiloide podrían ser los responsables de la muerte de las neuronas. De verificarse, se abriría la puerta a estudiar cómo esta forma de agregado actúa sobre las neuronas, al tiempo que se obtendría información clave para la búsqueda de nuevas moléculas terapéuticas que eviten su formación o incluso su rotura.
Visión global
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por cuatro grandes grupos de factores que determinan su aparición y posterior progresión: la acumulación extracelular de fibras beta amiloides, la acumulación intracelular de ovillos de proteína TAU hiperfosforilada, el estrés oxidativo (ligado a disfunción mitocondrial) y disfunciones neuronales en forma de muerte o atrofia de las neuronas.
“Con toda probabilidad”, explica Patrick Aloy, “los factores citados dependen de una red de interacciones entre genes y proteínas que derivan en un proceso fisio-patológico. Desentrañar estas redes, o lo que viene a ser lo mismo, el mapa de interacciones, permitirá entender cómo progresa la enfermedad e identificar los mejores puntos de monitorización e intervención para detener su avance”, agrega.
Mediante una aproximación basada en la Biología de Redes y técnicas biocomputacionales, Aloy plantea reunir en un mapa único los distintos procesos celulares y fisiológicos implicados en la patología amiloide o la disfunción mitocondrial, hasta la fecha abordados por separado. El abordaje conjunto debería permitir hallar nuevos biomarcadores moleculares, ahora prácticamente inexistentes, y dianas terapéuticas.
Este es uno de los ejes del proyecto SysPharmAD, dotado por el European Research Council con 1,3 millones de euros para cinco años. En una primera fase se pretende establecer en qué fase de la evolución de la enfermedad se encuentran modelos animales para luego crear un modelo informático y de ahí extrapolar a humanos. El modelo dinámico permitirá representar la evolución de la enfermedad a nivel molecular. De este modo será posible entender mejor su origen y progreso e identificar puntos para monitorizarla o para desarrollar fármacos capaces de bloquearlos.
IRB Barcelona
El Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) trabaja para conseguir una vida libre de enfermedades. Desarrolla una investigación multidisciplinar de excelencia para curar el cáncer y otras enfermedades vinculadas al envejecimiento. Establece colaboraciones con la industria farmacéutica y los principales hospitales para hacer llegar los resultados de la investigación a la sociedad, a través de la transferencia de tecnología, y realiza diferentes iniciativas de divulgación científica para mantener un diálogo abierto con la ciudadanía. El IRB Barcelona es un centro internacional que acoge alrededor de 400 científicos de más de 30 nacionalidades. Reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2011, es un centro CERCA y miembro del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
