Noves mirades contra la malaltia d'Alzheimer

Patrick Aloy develops the project "SysPharmAD" on Alzheimer's Disease financed by the ERC (Copyright: IRB Barcelona)

Patrick Aloy develops the project "SysPharmAD" on Alzheimer's Disease financed by the ERC (Copyright: IRB Barcelona)

  • <p>Patrick Aloy develops the project "SysPharmAD" on Alzheimer's Disease financed by the ERC (Copyright: IRB Barcelona)</p>
  • <p>Drawing of the neuronal damage that occurs in Alzheimer's disease. The red circles show the amyloid beta molecules (Author & copyrights: Antònia Casanovas)</p>
  • <p>Amyloid fibrils are the main component of the plaques. (Copyright: Carulla, IRB Barcelona)</p>

La malaltia d'Alzheimer segueix sense tenir cura coneguda ni gairebé tractaments pal·liatius. Ara com ara se’n desconeix fins i tot l'origen. És per això que la comunitat científica internacional advoca per noves aproximacions que condueixin tant al seu diagnòstic precoç com per teràpies que almenys puguin frenar la seva progressió. L'IRB Barcelona no és aliè a aquesta tendència. Els investigadors Patrick Aloy i Natàlia Carulla lideren sengles projectes de recerca amb una mirada alternativa sobre el control i progressió de la malaltia i el descobriment de dianes terapèutiques.

La Societat Espanyola de Neurologia calcula que a Espanya se superen ja els 600.000 afectats per la malaltia d'Alzheimer, 112.000 d’ells a Catalunya segons dades recollides per la Generalitat. D'acord amb totes les previsions, les xifres s’incrementaran als propers anys. L'augment de les expectatives de vida, el desconeixement de les causes que desencadenen la malaltia i l'absència de tractaments efectius, com reconeixen la comunitat científica internacional i la indústria farmacèutica, que admet que el 99,6% de les teràpies han fracassat, segons un estudi de Cleveland Clinic, es troben darrere d'aquesta visió descoratjadora.

Malgrat això, ningú a la comunitat internacional està disposat a llançar la tovallola. Després d'anys intentant desemmascarar el mecanisme que regeix la formació de plaques senils en el cervell deguda a l'agregació de la proteïna beta amiloide i que es tradueix en mort neuronal i la pèrdua de memòria, la parla, el control emocional i l'habilitat de raonar i prendre decisions lògiques, científics de tot el món han decidit variar el punt de vista amb la finalitat de trobar noves dianes terapèutiques, així com nous marcadors per al seu diagnòstic precoç i un monitoratge més precís.

Des de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) s'han iniciat línies de recerca que encaixen amb aquesta nova orientació. D'una banda, i sota el lideratge de Patrick Aloy, investigador ICREA que s'ha fet creditor d'un Consolidator Grant de l'European Research Council, s'estan buscant millors marcadors per a la detecció precoç de l'Alzheimer; de l'altre, Natàlia Carulla, investigadora Ramón Cajal finançada per la Alzheimer Association dels Estats Units, navega entre els agregats de la proteïna beta amiloide a fi d'identificar molècules que puguin frenar el progrés de la malaltia.

Bussejant en l'origen

Una de les marques distintives de la malaltia d'Alzheimer és la progressiva agregació de la proteïna beta amiloide en el cervell que desemboca en la formació de plaques senils en els cervells dels afectats. Aquestes plaques estan compostes per agregats fibril·lars de la proteïna beta amiloide, anomenats fibres amiloide. Per aquest motiu, els científics van proposar que les fibres amiloide havien de ser els agents que causaven la malaltia. Amb el temps, però, s'ha observat que els nivells de plaques amiloides en el cervell i la severitat de la malaltia no són directament proporcionals. Noves hipòtesis apunten que agregats més petits, formats abans del desenvolupament de les fibres, serien els responsables del procés de neurodegeneració.

Per corroborar les noves hipòtesis cal determinar quins agregats, d'entre els múltiples que adopta la proteïna beta amiloide en el procés d'agregació, són els més tòxics i com exerceixen aquesta toxicitat. “La manca d'aquest coneixement”, sosté Natàlia Carulla, “és un dels motius que explicaria perquè han fracassat fins ara els assajos clínics per frenar la progressió de la malaltia”. La Dra Carulla treballa al laboratori de Disseny, Síntesi i Estructura de Pèptids i Proteïnes.

Els resultats preliminars de la seva investigació a l'IRB assenyalen que alguns patrons estructurals dels agregats de beta amiloide podrien ser els responsables de la mort de les neurones. Si es verifiquen els resultats, s'obriria la porta a estudiar com aquesta forma d'agregat actua sobre les neurones, alhora que s'obtindria informació clau per a la recerca de noves molècules terapèutiques que evitin la seva formació o fins i tot provoquin la seva ruptura.

Visió global

La malaltia d'Alzheimer es caracteritza per quatre grans grups de factors que determinen la seva aparició i posterior progressió: l'acumulació extracel·lular de fibres beta amiloide, l'acumulació intracel·lular de cabdells de proteïna TAU hiperfosforilada, l'estrès oxidatiu (lligat a disfunció mitocondrial) i disfuncions neuronals en forma de mort o atròfia de les neurones.

“Amb tota probabilitat”, explica Patrick Aloy, líder del laboratori de Bioinformàtica Estructural i Biologia de Xarxes, “els factors esmentats depenen d'una xarxa d'interaccions entre gens i proteïnes que condueixen a un procés fisio-patològic. Desxifrar aquestes xarxes, o el que ve a ser el mateix, el mapa d'interaccions, permetrà entendre com progressa la malaltia i identificar els millors punts de monitorització i intervenció per aturar la seva progressió”, afegeix.

Mitjançant una aproximació basada en la Biologia de Xarxes i tècniques biocomputacionals, Aloy planteja reunir en un mapa únic els diferents processos cel·lulars i fisiològics implicats en la patologia amiloide o la disfunció mitocondrial, fins a la data estudiats per separat. L'abordatge conjunt hauria de permetre trobar nous biomarcadors moleculars, ara pràcticament inexistents, i dianes terapèutiques.

Aquest és un dels eixos del projecte SysPharmAD, dotat per l'European Research Council amb 1,3 milions d'euros per als propers cinc anys. En una primera fase es pretén establir en quina fase de l'evolució de la malaltia es troben models animals per després crear un model informàtic i d'aquí extrapolar a humans. El model dinàmic permetrà representar l'evolució de la malaltia a nivell molecular. D'aquesta manera serà possible entendre millor el seu origen i progrés i identificar punts per monitoritzar o per desenvolupar fàrmacs capaços de bloquejar la malaltia.