Revelan los mecanismos clave de afinidad entre proteínas de unión transitoria

La mayoría de funciones que lleva a cabo una célula son fruto de las interacciones entre proteínas, que se reconocen como pareja por rasgos de afinidad localizados en la superficie. Hay todo tipo de interacciones, pero las más complicadas de abordar desde la biología estructural son las transitorias. En este tipo de relaciones fugaces, la interacción se produce a través de un tramo largo de superficie de una proteína –el dominio globular-, y un tramo muy pequeño de la superficie de otra proteína, denominado motivo lineal o péptido. La dificultad radica, precisamente, porque son relaciones de corta duración y existen pocas estructuras de péptidos cristalizadas. Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han realizado el primer análisis computacional de interacciones transitorias entre proteínas para resolver qué determina que se reconozcan como pareja ideal y han revelado parte de los mecanismos moleculares que intervienen en la especificidad de esta unión. La revista científica PLoS One ha recogido los resultados.

"Saber qué determina los aparejamientos entre proteínas puede tener implicaciones, por ejemplo, en el diseño de nuevos medicamentos", apunta Patrick Aloy, profesor de investigación ICREA en el IRB Barcelona, "pero, hoy por hoy, sabemos demasiado poco todavía sobre la naturaleza de estas uniones". Este tipo de interacciones se dan principalmente entre proteínas que intervienen en vías de señalización y redes de regulación, y su función es traducir y hacer llegar las señales desde el exterior de la célula hasta su núcleo.

El contexto importa

En el laboratorio de Bioinformática Estructural de Patrick Aloy, han detectado todos los casos de interacciones posibles entre dominio globular y péptido a través de la exploración de las 45.000 estructuras 3D de proteínas que hoy hay disponibles en la base de datos internacional PDB (Protein Data Bank), y han establecido las reglas. "Una de las conclusiones del estudio nos dice que lo que determina que dos proteínas se reconozcan como pareja está fuera del motivo lineal de contacto, en lo que denominamos contexto", explica Aloy. Los residuos de contexto son aminoácidos que se encuentran en regiones cercanas al motivo lineal, pero del que no forman parte. "La fuerza con la que se unen dos proteínas sí viene determinada por los contactos que se encuentran en el motivo lineal, pero son los residuos de contexto los que contienen la información sobre la proteína más conveniente, a la vez que evitan uniones no deseables con proteínas muy similares", explica Amelie Stein, estudiante predoctoral en el laboratorio de Aloy y primera firmante del artículo.

El análisis de los investigadores también ha revelado que en determinadas condiciones se pueden dar interacciones no nativas, es decir, con otras proteínas que no serían las óptimas. “Las llamamos parejas complementarias, otras proteínas de interacción que pueden compensar la falta de la proteína ideal”, apunta Stein. Según los investigadores, estas interacciones no óptimas permiten establecer circuitos de emergencia que incrementan la solidez de las redes celulares. Precisamente, una línea de estudio de Aloy y Stein derivada de este trabajo, se basa en identificar esas proteínas incapaces de establecer circuitos de seguridad y, por tanto, con buenas posibilidades para convertirse en futuras dianas terapéuticas.

Artículo de referencia
Contextual specificity in peptide-mediated protein interaction
Amelie Stein and Patrick Aloy
PLoS One, e-pub ahead of print (2008); http://www.plosone.org/doi/pone.0002524