Images
Investigadors del laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement de l'IRB Barcelona han revelat els mecanismes pels quals les cèl·lules entren en senescència a partir d'un desequilibri en el nombre de cromosomes.
La inestabilitat cromosòmica és un tret comú en la majoria de tumors sòlids, com el carcinoma, i entendre en detall la seva relació amb el càncer pot contribuir a trobar noves dianes terapèutiques.
Els resultats han estat publicats a la revista Developmental Cell.
La inestabilitat cromosòmica és una característica dels tumors sòlids, com el carcinoma. Així mateix, la senescència cel·lular és un procés altament relacionat amb l'envelliment cel·lular i el seu vincle amb el càncer està cada vegada més clar. Científics de l'IRB Barcelona, liderats per l'investigador ICREA Dr. Marco Milán, han desvetllat el nexe d'unió entre la inestabilitat cromosòmica i la senescència cel·lular.
"La inestabilitat cromosòmica i la senescència són dues característiques comunes a gran part dels tumors i, en canvi, no es coneixia com un es relacionava amb l'altra. Els nostres estudis assenyalen que la senescència pot ser una de les baules intermèdies entre les alteracions cromosòmiques i el càncer”, afirma el Dr. Milán, cap del laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement de l'IRB Barcelona.
"El comportament que vèiem en les cèl·lules amb inestabilitat cromosòmica ens feia pensar que podien ser cèl·lules senescents i, efectivament, així va ser", explica el Dr. Jery Joy, primer autor de l'article publicat a Developmental Cell.
L'estudi s'ha dut a terme en la mosca Drosophila, un model d'estudi comunment utilitzat en biomedicina, i els mecanismes descrits poden contribuir a entendre la contribució de la inestabilitat cromosòmica i la senescència al càncer, així com a identificar possibles dianes terapèutiques.
Revertir els efectes de la inestabilitat cromosòmica
Els investigadors del laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement han demostrat que, en un teixit epitelial amb alts nivells d'inestabilitat cromosòmica, aquelles cèl·lules amb un equilibri alterat del nombre de cromosomes es desprenen de les seves cèl·lules veïnes i entren en senescència. Les cèl·lules senescents es caracteritzen per tenir el cicle cel·lular detingut de manera permanent i per secretar un nombre elevat de proteïnes. Aquesta secreció anòmala de proteïnes genera alteracions en el teixit circumdant, alertant el sistema immunitari i generant inflamació.
Si les cèl·lules senescents no són eliminades per l'organisme immediatament, promouen un creixement anòmal del teixit circumdant, donant lloc a tumors malignes. "Si trobem els mecanismes pels quals reduïm el nombre de cèl·lules senescents, aleshores serem capaços de reduir el creixement d'aquests tumors", planteja el Dr. Milán "I, de fet, aquest treball demostra que això és possible, al menys en Drosophila", comenta el Dr. Joy.
Les cèl·lules amb un nombre desequilibrat de cromosomes acumulen un alt nombre de mitocondris aberrants i, per tant, un alt nivell d'estrès oxidatiu, que activa la via de senyalització de JNK, la qual indueix l'entrada en senescència. "Hem demostrat que reduir aquest alt nombre anòmal de mitocondris, o regular l'estrès oxidatiu induït per aquestes, és suficient per disminuir el nombre de cèl·lules senescents i els efectes negatius de la inestabilitat cromosòmica", reitera el Dr. Joy.
Aquests descobriments obren noves vies d'estudi per trobar dianes terapèutiques i reduir els nivells de senescència en tumors sòlids, com a conseqüència de la inestabilitat cromosòmica.
Extrapolant de la mosca als mamífers
La mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, és un model d'estudi comunment utilitzat en biomedicina. Un cicle de vida curt, un gran nombre d'eines genètiques disponibles i la presència dels mateixos gens que els humans, però amb un menor nivell de redundància, justifiquen l'ús de la Drosophila melanogaster en la investigació del càncer.
De fet, els experiments dissenyats per disseccionar la relació causal entre comportaments o característiques cel·lulars que es troben en tumors humans, com són la inestabilitat cromosòmica i la senescència, són més fàcilment analitzables en aquest organisme model.
Futurs treballs de laboratori continuaran disseccionant els mecanismes moleculars responsables dels comportaments cel·lulars que es troben en tumors sòlids d'origen epitelial produïts per la sola inducció d'inestabilitat cromosòmica. "Com millor entenguem la biologia d'un teixit sotmès a inestabilitat cromosòmica i els mecanismes moleculars responsables dels comportaments cel·lulars que emergeixen i donen lloc a tumors malignes, més possibilitats tindrem per dissenyar teràpies efectives i reduir el creixement i malignitat dels carcinomes humans", conclou el Dr. Milán.
Aquest treball ha estat finançat pel Ministeri espanyol de Ciència i Innovació i els fons FEDER.
Article de referència:
Proteostasis failure and mitochondrial dysfunction leads to aneuploidy-induced senescence
Jery Joy, Lara Barrio, Celia Santos-Tapia, Daniela Romão, Nikolaos Nikiforos Giakoumakis, Marta Clemente-Ruiz & Marco Milán
Developmental Cell (2021) DOI: 10.1016/j.devcel.2021.06.009
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
