Descobert un nou mètode per regular la plasticitat cel·lular

La plasticitat cel·lular és una propietat per la qual una cèl·lula pot adquirir diverses identitats diferents i reversibles. La plasticitat cel·lular és essencial en el desenvolupament embrionari o per al correcte funcionament del sistema immune. Aquest procés és també crucial en el càncer, ja que moltes cèl·lules canceroses aprofiten aquesta propietat per resistir la quimioteràpia i envair i colonitzar diferents parts de el cos.

Liderats per l'investigador ICREA Manuel Serrano, científics del laboratori de Plasticitat Cel·lular i Malaltia de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), han descobert una via per regular la plasticitat cel·lular, "bloquejant" les cèl·lules en un dels seus possibles estats.

"Cada tipus cel·lular està definit per un programa genètic específic. El que fa a les cèl·lules plàstiques especials és que, a més de l'activitat dels gens que defineixen la seva identitat principal, són capaços d'expressar nivells baixos de gens propis d'altres identitats cel·lulars. Aquesta espècie de "soroll de fons" és el que els permet en un moment donat canviar d'identitat i que el que abans era "soroll de fons" passi a ser el programa genètic dominant i una nova identitat", explica Serrano.

Regular l'expressió dels gens per modular-ne la plasticitat

Fins ara, el mètode emprat per bloquejar la plasticitat cel·lular es basava en inhibir els estímuls externs que reben les cèl·lules i d'aquesta manera reduir aquest "soroll de fons" d'expressió de gens. Aquests mètodes, però, solen ser incompatibles amb la multiplicació cel·lular, i alguns acabaven sent nocius per a les pròpies cèl·lules.  

El nou mètode desenvolupat pel laboratori de Serrano, que compta amb l'impuls de la Fundació “la Caixa”, incideix precisament en el mecanisme profund que regula l'expressió dels gens, sense afectar la seva viabilitat i sent completament reversible. La clau d'aquesta nova via resideix en la inhibició de la proteïna CDK8.

"Hem vist que inhibir CDK8 potencia l'expressió dels gens que determinen la identitat cel·lular, i que això té com a efecte secundari un apagament del "soroll de fons". D'aquesta manera, les cèl·lules queden fixades en una identitat concreta i perden la seva plasticitat", apunta Cian J. Lynch, primer autor de l'estudi i investigador postdoctoral del mateix laboratori.

Importants implicacions en la biomedicina

Ser capaços de regular la plasticitat cel·lular pot tenir molts avantatges en la investigació biomèdica, ja que facilita l'estudi al laboratori de tots els processos en els quals la plasticitat és un element clau, com el càncer o el desenvolupament embrionari. El present treball s'ha centrat en les cèl·lules mare embrionàries. La gran plasticitat d'aquestes cèl·lules les fa molt atractives per a aplicacions basades en teràpies cel·lulars. No obstant això, aquesta mateixa propietat suposa un repte a l'hora de cultivar-les al laboratori.

"A causa de la plasticitat intrínseca de les cèl·lules mare embrionàries, els cultius de laboratori són molt heterogenis, i els mètodes que hi havia per disminuir-ne la plasticitat eren nocius per a les cèl·lules. Era un problema pràctic sense solució aparent ", explica Raquel Bernad, coautora del treball amb el qual acaba de finalitzar el seu doctorat. Els investigadors han demostrat que és possible cultivar cèl·lules mare embrionàries humanes en presència d'un inhibidor de CDK8, fent que els cultius siguin més homogenis i sense fer mal a les cèl·lules, una cosa que fins ara no s'havia aconseguit. Simplement retirant l'inhibidor de CDK8, les cèl·lules recuperen la seva plasticitat característica.

D'altra banda, investigadors d'altres laboratoris ja han observat que aquest nou mètode pot tenir implicacions en malalties autoimmunes en el les quals la plasticitat dels limfòcits T fa que es presentin en una forma activa en excés, provocant una resposta immune exagerada.

En relació a les implicacions en oncologia, "se sap que una causa important de la resistència a la quimioteràpia és precisament la plasticitat cel·lular. Bloquejant la plasticitat cel·lular esperem millorar la resposta a la quimioteràpia amb respostes més homogènies i duradores", afegeix Serrano.

Aquest treball ha estat possible gràcies a la col·laboració d'institucions nacionals i internacionals com el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas -CNIO (Espanya), la Universitat de Cambridge (Regne Unit), la Universitat d'Aveiro (Portugal), l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya - IBEC (Espanya), l'Institut Curie (França), la Universitat de Lió (França),  l'Institut de Genètica Molecular de Montpeller (França), la Universitat d'Oviedo (Espanya) i el CIBER-BBN (Espanya).

El treball ha estat impulsat per la Fundació “la Caixa”, i ha comptat també amb el finançament de l'European Research Council (ERC) i el Plan Nacional del Ministeri Espanyol de Ciència i Innovació.

Article de referència:
Cian J. Lynch, Raquel Bernad, Ana Martínez-Val, Marta N. Shahbazi, Sandrina Nóbrega-Pereira, Isabel Calvo, Carmen Blanco-Aparicio, Carolina Tarantino, Elena Garreta, Laia Richart-Ginés, Noelia Alcazar, Osvaldo Graña-Castro, Gonzalo Gómez-Lopez, Irene Aksoy, Maribel Muñoz-Martín, Sonia Martinez, Sagrario Ortega, Susana Prieto, Elisabeth Simboeck, Alain Camasses, Camille Stephan-Otto Attolini, Agustin F. Fernandez, Marta I. Sierra, Mario F. Fraga, Joaquin Pastor, Daniel Fisher, Nuria Montserrat, Pierre Savatier, Javier Muñoz, Magdalena Zernicka-Goetz & Manuel Serrano.
Global hyperactivation of enhancers stabilizes human and mouse naive pluripotency through inhibition of CDK8/19 Mediator kinases
Nature Cell Biology (2020) DOI: 10.1038/s41556-020-0573-1