En ratolins, l’excés de glicogen als músculs redueix la seva resistència en exercicis físics intensos

<p>Glycogen (black particles) accumulates in large amounts in the muscle due to the absence of the protein glycogenin (Giorgia Testoni, IRB Barcelona)</p>
El glicogen (grànuls negres a la imatge) s'acumula en excès al múscul de ratolí en absència de la proteïna glicogenina (Giorgia Testoni, IRB Barcelona)
  • <p>Glycogen (black particles) accumulates in large amounts in the muscle due to the absence of the protein glycogenin (Giorgia Testoni, IRB Barcelona)</p>
  • <p>Microscope image of mouse muscle. Top: muscle with abnormal levels of glycogen (blue arrows); bottom: glycogen (black particles) accumulates in large amounts in the muscle due to the absence of the protein glycogenin (G. Testoni, IRB Barcelona)</p>

Un estudi de l’IRB Barcelona publicat a Cell Metabolism canvia algunes suposicions prèvies sobre la biologia del glicogen.

Els resultats poden oferir una explicació a una patologia rara anomenada malaltia d’acumulació de glicogen XV.

El 2009, l’atleta Usain Bolt va establir un nou rècord mundial en 100 metres gràcies en gran part a una font d’energia anomenada glicogen. Aquesta molècula és un tipus de sucre, format per cadenes de glucosa, que s'emmagatzema en el múscul i s’allibera durant exercicis físics breus i intensos. Es considera que els principis bàsics de la biologia del glicogen estan ben establerts, però avui un estudi en ratolins publicat per l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), a Cell Metabolism, canvia per complet algunes suposicions prèvies. Els investigadors han descobert que la síntesi de glicogen no requereix d’una proteïna anomenada glicogenina i que nivells elevats de glicogen afecten el rendiment muscular en exercicis de resistència en ratolins.

"Aquests resultats canvien la nostra perspectiva sobre la síntesi de glicogen i de la funció de la glicogenina en la fisiologia muscular", diu el líder de l’estudi, Joan Guinovart científic de l’IRB Barcelona expert en el metabolisme del glicogen, i catedràtic de la Universitat de Barcelona. "Des del punt de vista clínic, el nostre estudi també revela els mecanismes subjacents a la malaltia d’acumulació de glicogen XV, un trastorn genètic minoritari descrit recentment en humans per primera vegada".

En el múscul esquelètic, que representa el 40% de la massa corporal dels humans, les fibres de contracció ràpida utilitzen el glicogen, a través de metabolisme anaeròbic, com a principal font d'energia, i serveix per dur a terme exercicis físics breus d'alta intensitat. D'altra banda, les fibres de contracció lenta usen el metabolisme oxidatiu per a activitats de baixa intensitat prolongada. Durant dècades, els científics han sabut que els nivells de glicogen muscular estan fortament associats amb l’exercici intens. Generalment, s'accepta que la síntesi de glicogen requereix d’un enzim anomenat glicogenina, que catalitza la formació d’un petita cadena de glucoses, a partir de la qual es sintetitza després glicogen.

La síntesi de glicogen i la relació amb malalties

La importància de la síntesi adequada del glicogen s'il·lustra amb una condició neurodegenerativa mortal anomenada malaltia de Lafora. A causa de l'acumulació d’agregats tòxics de glicogen en neurones i altres tipus de cèl·lules, els pacients de Lafora pateixen convulsions epilèptiques severes, discapacitat motora, espasmes musculars i demència. El doctor Guinovart i el seu equip van demostrar que bloquejar la síntesi de glicogen, mitjançant l’eliminació d’una molècula anomenada glicogen sintasa, podria ser una opció per tractar eficaçment aquests pacients.

Per tal d’oferir noves opcions terapèutiques, Guinovart i el seu equip, amb la investigadora Giorgia Testoni al capdavant, van generar ratolins deficients en glicogenina esperant que això impedís la síntesi de glicogen. Per sorpresa seva, van trobar grans quantitats de glicogen en el teixit muscular d'aquests ratolins. Malgrat els nivells superiors de glicogen, els ratolins deficients en glicogenina tenien un rendiment inferior als ratolins normals, arribant a l'esgotament abans i recorrent menys distància. Els ratolins eren un 30% més lents i van recórrer un 50% menys de distància.

El motiu del baix rendiment dels ratolins deficients en glicogenina rau en el fet que els músculs de contracció lenta en els panxells comencen a comportar-se com els músculs de contracció ràpida, passant del metabolisme oxidatiu al metabolisme anaeròbic.

Contràriament a les hipòtesis originals, el descobriment de Guinovart i el seu equip no ofereix una nova opció de tractament per als pacients amb malaltia de Lafora, ja que la deficiència de glicogenina no impedeix l'acumulació de glicogen com havien previst. No obstant això, els resultats poden explicar els defectes musculars dels pacients amb malaltia d'acumulació de glicogen XV. Com es va publicar per primera vegada el 2014, els pacients amb aquesta condició tenen reduïda la glicogenina en el múscul esquelètic i tenen debilitat muscular, malgrat tenir nivells elevats de glicogen.

"Les sorprenents similituds entre els pacients humans i els ratolins deficients en glicogenina que utilitzem en el nostre estudi podrien obrir noves vies per comprendre la base molecular de la malaltia d'acumulació de glicogen XV i desenvolupar tractaments efectius per a aquesta condició recentment descrita", diu Guinovart.

Aquest estudi ha rebut el suport de subvencions del Ministeri d’Economia i Competitivitat, de fons FEDER, de CJ Martin Fellowship, els Instituts de Salut dels Estats Units (NIH en anglès) i del CSD Consortium.

Article de referència:

Giorgia Testoni, Jordi Duran, Mar García-Rocha, Francisco Vilaplana, Antonio L. Serrano, David Sebastián,  Iliana López-Soldado, Mitchell A. Sullivan, Felipe Slebe, Marta Vilaseca, Pura Muño-Cánoves and Joan J. Guinovart
Cell Metabolism (2017) DOI: 10.1016/j.cmet.2017.06.008
About IRB Barcelona
Created in 2005 by the Generalitat de Catalunya (Government of Catalonia) and University of Barcelona, IRB Barcelona is a Severo Ochoa Centre of Excellence, a seal that was awarded in 2011. The institute is devoted to conducting research of excellence in biomedicine and to transferring results to clinical practice, thus improving people’s quality of life, while simultaneously promoting the training of outstanding researchers, technology transfer, and public communication of science. Its 25 laboratories and seven core facilities address basic questions in biology and are orientated to diseases such as cancer, metastasis, Alzheimer’s, diabetes, and rare conditions. IRB Barcelona is an international centre that hosts 400 employees and 32 nationalities. It is located in the Barcelona Science Park. IRB Barcelona forms part of the Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) and the “Xarxa de Centres de Recerca de Catalunya” (CERCA).