Investigadors de l’IRB Barcelona analitzen com les alteracions en el sistema de degradació de proteïnes actuen en la generació de tumors

Un estricte sistema de control de qualitat s'encarrega del marcatge de les proteïnes amb ubiquitina per a la seva degradació per mantenir-les en nivells adequats per a la cèl·lula. Francisco Martínez, IRB Barcelona.
Un estricte sistema de control de qualitat s'encarrega del marcatge de les proteïnes amb ubiquitina per a la seva degradació per mantenir-les en nivells adequats per a la cèl·lula. Francisco Martínez, IRB Barcelona.

La investigació publicada en la revista Nature Cancer analitza com les cèl·lules tumorals contenen alteracions genètiques que impedeixen la correcta degradació de les proteïnes involucrades en l’aparició i evolució de tumors, donant lloc a un comportament cel·lular aberrant.

Per a l’estudi s’ha desenvolupat un model d’intel·ligència artificial que ha permès obtenir la més extensa anotació del sistema de degradació de proteïnes mediat per ubiquitina. 

L’anàlisi proposa una possible nova via d’intervenció clínica en càncer a través de la inhibició d’oncoproteïnes amb un comportament aberrant en el seu sistema de degradació. 

Determinar quines alteracions genètiques són les responsables de l'aparició i evolució del càncer, així com identificar els mecanismes mitjançant els quals les cèl·lules sanes es transformen en malignes és essencial per entendre les bases moleculars del càncer.

Durant les últimes dues dècades, diversos estudis han identificat algunes alteracions genètiques que interfereixen amb la degradació de proteïnes i tenen un paper clau en la turmorigènesi. En les cèl·lules tumorals que contenen aquest tipus d’alteracions s’acumulen determinades proteïnes oncogèniques, donant lloc a un comportament cel·lular aberrant. No obstant, encara no es coneix l’abast total d’aquest mecanisme de desregularització de la degradació de les proteïnes en l’aparició del càncer. 

Científics de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) liderats pels investigadors Abel David González-Pérez Núria López-Bigas, investigadora ICREA i cap del Laboratori de Genòmica Biomèdica i professora associada de la Universitat Pompeu Fabra, han publicat un estudi a la revista Nature Cancer que analitza com algunes alteracions en el sistema de degradació de proteïnes té un rol essencial en el procés de generació d’un tumor. 

Per fer-ho, l’equip d’investigadors va identificar en centenars de proteïnes les seqüències de degradació específiques, és a dir, els fragments concrets d’aquestes que són reconeguts i que promouen el marcatge amb ubiquitina per a la seva degradació. En aquesta primera fase es va desenvolupar un model d’intel·ligència artificial que permet identificar aquestes seqüències de reconeixement en base a les seves propietats bioquímiques. 

Per validar les seqüències de reconeixement identificades en aquests centenars de proteïnes es van utilitzar com experiments naturals les mutacions observades en més de 7.000 tumors de pacients i 900 línies cel·lulars de càncer. Els autors van demostrar que la majoria de les mutacions en les regions de reconeixement de les proteïnes promouen la seva estabilització. Aquestes dades van permetre validar el model de predicció, determinant que una important quantitat de les noves prediccions poden ser funcionals. 

Tal com explica el codirector de l’estudi González-Pérez: “mitjançant la nostra investigació hem identificat varis centenars de potencials seqüències de reconeixement de proteïnes per al seu marcatge amb ubiquitinaque constitueixen candidates fiables per a la seva validació experimental”. 

Posteriorment, l’equip va passar a analitzar les mutacions genètiques presents en aquests més de 7.000 tumors de pacients i 900 línies cel·lulars de càncer per determinar quines de les seqüències de reconeixement identificades són explotades pels tumors per evadir la degradació de proteïnes oncogèniques. 

L’estudi conclou que un número important de les mutacions que causen els tumors (aproximadament una de cada deu) succeeixen en oncoproteïnes que exploten aquest mecanisme per evadir la seva degradació, incloent algunes no reportades fins a la data. 

Per això, els investigadors proposen una possible nova via d’intervenció clínica en càncer a través de la inhibició d’oncoproteïnes amb un comportament aberrant en el seu sistema de degradació. 

“La idea consisteix en inhibir de manera específica una oncoproteïna el nivell de la qual en la cèl·lula és excessiu a causa de la fallada en el seu mecanisme de degradació mediat per ubiquitina. Aquest paradigma permetria ampliar l’espectre de pacients que podrien beneficiar-se de les teràpies que actualment estan aprovades per al seu ús clínic, o que es troben en assajos clínics”, explica Francisco Martínez-Jiménez, investigador de l’IRB Barcelona i primer autor de l’estudi.

Aquest estudi ha estat possible gràcies a la generositat de pacients que van compartir les seves mostres per a investigació. Els autors també agraeixen la feina tant del personal mèdic que va obtenir les mostres, com  de tots els investigadors involucrats en el projecte TCGA i CCLE per compartir públicament les dades de mutacions, expressió de mRNA i d’expressió de proteïnes. “Aquest estudi és un exemple de com compartir dades pot millorar el progrés científic”comenta comenta González-Pérez.

La investigació ha comptat amb el finançament del  Consell Europeu d’Investigació (ERC, por les seves sigles en anglès) i del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidadesd’Espanya.

 

Article de referència:

Francisco Martínez-Jiménez , Ferran Muiños, Erika López-Arribillaga, Nuria Lopez-Bigas  and Abel Gonzalez-Perez 

Systematic analysis of alterations in the ubiquitin proteolysis system reveals its contribution to driver mutations in cancer

Nature Cancer (2019) DOI: 10.1038/s43018-019-0001-2