Nova "màquina" de control genètic

Localització de les proteïnes ROW (verd) i WOC (vermell) en els cromosomes. La imatge en groc mostra que les dues proteïnes coincideixen en les mateixes zones.

Localització de les proteïnes ROW (verd) i WOC (vermell) en els cromosomes. La imatge en groc mostra que les dues proteïnes coincideixen en les mateixes zones.


Descobreixen que la unió de tres proteïnes és necessària per activar el programa de gens involucrats en el desenvolupament del sistema nerviós de la mosca del vinagre.

Les cèl·lules han d’activar o reprimir els gens encapsulats en el seu nucli per poder dur a terme les múltiples funcions biològiques requerides. Per manipular els gens utilitzen diverses peces moleculars que acoblades, actuen com a interruptors. Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) han descobert ara una nova màquina molecular i n’han descrit parcialment la funció. Es tracta de tres proteïnes, que juntes, activen l’extens programa de gens que portarà al desenvolupament del sistema nerviós de la Drosophila melanogaster, la mosca del vinagre. El treball, de l’investigador Joan Font del grup de Ferran Azorín, es publica aquesta setmana a la revista científica Genes and Development.

En la màquina molecular descoberta hi figura una peça inesperada: l’HP1c. Aquesta proteïna pertany a la família de proteïnes HP1, la funció principal de les quals en relació als gens, ha estat sempre reprimir-los o silenciar-los. O sigui, allà on hi havia algun tipus d’HP1, els gens estaven "adormits". Ara, en canvi la funció és una altra. Azorín explica que "hem obert el ventall de funcions d’HP1 ja que trobem HP1c actuant en un context de control i execució d’un programa de gens". A més, els investigadors apunten que probablement aquesta nova màquina activi altres programes de gens amb diferents funcions, no només la cascada de gens que formaran el sistema nerviós. "Però per confirmar que és una màquina genèrica de control de múltiples gens i programes genètics hem d’estudiar més a fons les seves funcions en diferents contextos i etapes del desenvolupament", puntualitza Azorín.

Vincles amb la salut

Els altres dos components de la màquina molecular són dos factors de transcripció, encarregats d’unir-se a la seqüència de DNA pertinent, anomenats WOC i ROW. Cadascun dels tres elements és necessari perquè el conjunt sigui funcional. Si en falta un, no s’activa el programa de gens i no es desenvolupa el cervell de la mosca.

Dues de les tres proteïnes d’aquesta màquina de control genètic tenen "proteïnes germanes" identificades en humans que quan pateixen alteracions generen malaltia. Per exemple, està documentat que modificacions en l’HP1 humana estan associades a l’aparició de càncer de mama, i que alteracions sobre la proteïna homòloga de WOC estan associades a limfomes (un tipus de càncer de la sang) i retard mental. De la proteïna ROW encara no se’n sap gairebé res. "És important que ens concentrem en comprendre el funcionament del conjunt molecular perquè pot ajudar-nos a esclarir la intervenció que té en les patologies humanes on sabem que hi ha modificacions d’alguns dels components", diu Font.

El proper pas de l’equip d’Azorín serà estudiar més a fons la funció de la màquina en el desenvolupament del sistema nerviós central de la mosca, identificar tots els gens que activa i veure les funcions de cada un d’ells. En aquesta propera tasca, també comptaran amb la participació dels caps de les plataformes d’Expressió Gènica i de Bioestadística de l’IRB Barcelona, dirigides pels científics Herbert Auer i David Rossell respectivament. La seva contribució ja ha estat fonamental en aquest primer estudi per poder identificar el programa de gens que regula la màquina de control genètic descrita.

Uns amics inesperats per a les proteïnes HP1c

El treball de Font també fa una aportació més teòrica sobre la regulació epigenètica i el codi, si existeix, que s’hi amaga darrera. Des de fa una dècada aproximadament, se sap que la informació continguda en els gens va més enllà de la seqüència genètica. És a dir, el que fa que uns gens s’expressin o no depèn en bona mesura de l’embolcall bioquímic que envolta el DNA. L’embolcall que el DNA forma en el nucli de la cèl·lula és la cromatina (suma de DNA i les proteïnes histones) i els mecanismes i modificacions que pateix el DNA i el seu embolcall serien les modificacions epigenètiques. Trobar la capa extra d’informació i per tant el codi de regulació epigenètica és avui en dia un dels grans reptes biomèdics mundials.

Fins ara, les proteïnes HP1 només s’havien trobat col·laborant amb histones (proteïnes de la cromatina), i per tant, es consideraven reguladors epigenètics del genoma implicats normalment, com hem explicat abans, en funcions de silenciament de gens. Però aquest treball demostra que també s’associen amb factors de transcripció. Així, la proteïna HP1c, tot i haver histones del seu gust en la mateixa zona i a les que normalment s’uniria, s’associa amb WOC i ROW. "Es donava per fet que HP1c es localitzava a la zona per la presència d’histones modificades que la cridaven i, per tant, es suggeria que aquesta família, les HP1, formava part d’un mecanisme de regulació epigenètic", explica Font. "No estem dient que no existeixi un codi d’histones, però en tot cas aquest treball demostra que encara no sabem ben bé la contribució de les proteïnes HP1 en el reconeixement de les histones, en regulació epigenètica, i si el mecanisme que hi ha darrera és general o no ho és, i per tant, si forma part d’un codi". Aquest estudi, en tot cas, obre noves possibilitats.

Article de referència:
Drosophila HP1c isoform interacts with the zinc-finger proteins WOC and Relative-of-WOC to regulate gene expression
Joan Font-Burgada, David Rossell, Herbert Auer and Fernando Azorín
Genes and Development, November 2008 (doi/10.1101/gad.481408)