Células senescentes como vacuna contra el cáncer

Las células del cáncer presentan una serie de características que permiten al sistema inmune identificarlas y atacarlas. Sin embargo, las mismas células generan un entorno que bloquea a las células inmunes y protege al tumor. Así, las células inmunes no pueden acceder a las células cancerosas y no las pueden eliminar. Hace años que la comunidad científica trabaja para incrementar la efectividad del sistema inmune, exponiéndolo a células del tumor que están muertas.

Científicos del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Dr. Manuel Serrano y el Dr. Federico Pietrocola, ahora en el Karolinska Institutet, en Suecia, han investigado cómo inducir la senescencia en células del cáncer mejora la efectividad de la respuesta inmune anti-tumoral, en mayor grado que las células muertas que se utilizan de manera habitual. Los investigadores han vacunado con células de cáncer senescentes a ratones sanos, posteriormente han inducido la formación de tumores y han observado que los animales no desarrollan cáncer o bien se reduce de manera muy significativa el número de ratones que lo desarrollan. También han analizado la eficacia de la vacunación sobre animales con tumores ya desarrollados y, aunque los resultados son más moderados, por la barrera protectora del tumor, también se observan mejoras.

“Nuestro resultados indican que las células senescentes son una opción preferente a la hora de estimular el sistema inmune frente al cáncer, y abren la vía a considerar la vacunación con estas células como posible terapia” explica el Dr. Serrano, jefe del laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedad del IRB Barcelona.

Imagen

Los investigadores han ensayado la técnica en modelos de estudio de melanoma, un tipo de cáncer que se caracteriza por presentar mucha activación del sistema inmune, y también en modelos de cáncer de páncreas que, a priori, presenta muy poca actividad inmunogénica. La terapia profiláctica es efectiva en ambos casos. También han complementado el estudio con muestras de tumores de pacientes de cáncer y han corroborado que también presentan una mayor capacidad de activar el sistema inmune.

El grupo estudia ahora el efecto de sumar la vacunación con células senescentes y los tratamientos de inmunoterapia, para estudiar la eficacia combinada de ambas terapias frente al cáncer.

La senescencia y su potencial para activar el sistema inmune

La senescencia es un estado de latencia que alcanzan las células dañadas o envejecidas, en el que no se reproducen pero tampoco desaparecen. Las células senescentes, emiten señales de información a su entorno, que advierten de su presencia y favorecen así la respuesta inflamatoria y la regeneración del tejido.

En el contexto del cáncer, los investigadores liderados por el Dr. Serrano han descubierto que las células senescentes, por sus características, son una buena opción para estimular el sistema inmune y mejorar su respuesta al tumor. Por una parte, porque al ser células vivas, permanecen más tiempo en el cuerpo que células muertas, estimulando de manera más prolongada al sistema inmune. Por otra parte, al ser células que no se dividen, no tienen la capacidad de regenerar el tumor.

“Nuestro estudio concluye que la inducción de senescencia en células tumorales mejora, por una parte, el reconocimiento de las células tumorales por parte del sistema inmune y, por la otra, aumenta la intensidad de la respuesta que generan, por lo que son resultados muy positivos”, explica Inés Marín, estudiante de doctorado del mismo laboratorio y primera autora del estudio.

Según lo observado en este estudio, las células senescentes presentan unas señales únicas, que promueven el reconocimiento por parte del sistema inmune y su activación, y que difieren de las que presentan las células antes de que se les haya inducido senescencia.

Un descubrimiento paralelo, liderado por el Dr. Scott W. Lowe y la Dra. Direna Alonso-Curbelo

El descubrimiento por parte del laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedad se ha publicado de manera simultánea y en la misma revista que otro artículo, desarrollado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York y finalizado en colaboración con el IRB Barcelona. Este otro trabajo, que firman la Dra. Direna Alonso-Curbelo, ahora jefa del laboratorio Inflamación, Plasticidad Tisular y Cáncer del IRB Barcelona, y el Dr. Scott W. Lowe llega a conclusiones complementarias, a pesar de estudiar el tema desde un enfoque muy diferente.

En concreto, el trabajo se ha centrado en caracterizar cómo la inducción de senescencia en células tumorales altera la comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario. “Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en la capacidad de las células senescentes para “enviar” señales inflamatorias a su entorno. Nuestro trabajo demuestra que esta comunicación es bidireccional, descubriendo que la senescencia aumenta la capacidad de las células para “recibir” señales de su entorno que activan rutas clave para su reconocimiento y destrucción por células T citotóxicas” explica la Dra. Alonso-Curbelo.

Este trabajo demuestra que esta capacidad de “recibir” señales del entorno, aumentada por la inducción de senescencia, amplifica señales como el interferón, haciendo a las células tumorales más visibles al sistema inmune e incrementando su potencial anti-tumoral, en modelos de cáncer de hígado.

Otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento y en las que haya una presencia prevalente de células senescentes como, por ejemplo, la ateroesclerosis, podrían también verse beneficiadas de posibles vacunas con células senescentes. En este sentido, los científicos del IRB Barcelona también detallan que las células senescentes pueden ser reconocidas erróneamente por las células inmunes como si fueran células extrañas. Estos hallazgos están en línea con trabajos publicados por otros investigadores sobre células sometidas a estrés, que también pueden confundirse con células extrañas.

El estudio liderado desde el IRB Barcelona se ha desarrollado en colaboración con los laboratorios de la Dra. María Abad y la Dra. Alena Gros del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) en Barcelona, quienes han complementado el estudio con muestras de tumores de pacientes de cáncer y han corroborado que también presentan una mayor capacidad de activar el sistema inmune. También ha colaborado el laboratorio del Dr. Etienne Caron del CHU Sainte-Justine Research Center en Canada y las plataformas tecnológicas de Bioestadística y Bioinformática a cargo de la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini y de Histopatología, dirigida por la Dra. Neus Prats, ambas en el IRB Barcelona.  

Related article:
Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity
Ines Marin, Olga Boix, Andrea Garcia-Garijo, Isabelle Sirois, Adria Caballe, Eduardo Zarzuela, Irene Ruano, Camille Stephan-Otto Attolini, Neus Prats, Jose Alberto Lopez-Dominguez, Marta Kovatcheva, Elena Garralda, Javier Munoz, Etienne Caron, Maria Abad, Alena Gros, Federico Pietrocola & Manuel Serrano
Cancer Discovery (2022) DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0523