La senescencia altera cómo las células perciben las señales del entorno

La senescencia es un estado en el que las células no se reproducen pero tampoco mueren, en cambio, producen y secretan una serie de factores pro-inflamatorios. Está provocada por diversos tipos de estrés celular, como la activación de algunos oncogenes (genes relacionados con el desarrollo del cáncer) o en respuesta a ciertos fármacos antitumorales. Cuando esto ocurre, la senescencia puede inducir una potente respuesta supresora de tumores al alertar al sistema inmune de la presencia de células mutadas o dañadas, y contribuir en la eficacia en algunas terapias. Sin embargo, las células senescentes no son siempre reconocidas y/o eliminadas por el sistema inmune por razones que aún no se entienden bien y, en estos casos, su acumulación aberrante en los tejidos puede dar lugar un estado de inflamación que favorece el desarrollo y progresión del cáncer y otras enfermedades inflamatorias crónicas. Por ello, existe mucho interés en encontrar estrategias terapéuticas para eliminar las células senescentes, directamente o favoreciendo la capacidad del sistema inmunitario para reconocerlas y eliminarlas eficientemente.

Un estudio liderado por el Dr. Scott W. Lowe del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) de Nueva York y la Dra. Direna Alonso-Curbelo, ahora jefa del laboratorio de Inflamación, Plasticidad Tisular y Cáncer del IRB Barcelona, han descubierto una nueva característica de las células senescentes que las hacen más “visibles” al sistema inmunitario: una mayor capacidad para percibir y amplificar el efecto de ciertas señales extracelulares de su entorno, como el interferón, que incrementa su inmunogenicidad (propensión a activar el sistema inmunitario e inducir una respuesta inmune) y que puede potenciar la actividad anti-tumoral del sistema inmunitario. Este trabajo, se ha llevado a cabo usando modelos experimentales innovadores de cáncer de hígado que reproducen características moleculares de las células tumorales e inmunitarias (y su interacción) observadas en pacientes.  

El trabajo, publicado en la edición de febrero de la revista Cancer Discovery, se ha centrado en caracterizar cómo la inducción de senescencia en células tumorales “reprograma” la comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario. “Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en la capacidad de las células senescentes para “enviar” señales inflamatorias a su entorno. Nuestro trabajo demuestra que esta comunicación es bidireccional, descubriendo que la senescencia aumenta la capacidad de las células para “recibir” señales extracelulares que activan rutas clave para su reconocimiento y destrucción por linfocitos T citotóxicos” explica la Dra. Alonso-Curbelo.

Un programa de “percepción del entorno” inmunogénico re-conectado

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Según el mecanismo que han descubierto los investigadores, la inducción de la senescencia pone en marcha un programa molecular, que no solo remodela el entorno tisular de las células tumorales, sino que también incrementa su receptividad/sensibilidad a ciertas señales en el mismo. Este programa de “percepción” activado por la senescencia puede hacer a las células cancerígenas más “visibles” al sistema inmune ya que amplifica la actividad de señales inmunoactivadoras, y es necesario para desencadenar respuestas inmunes anti-tumorales efectivas.

"Prevemos que la investigación de este y otros programas de percepción y remodelación de tejidos inducidos por la senescencia en biopsias tumorales, antes y después de tratamientos, podría identificar nuevos biomarcadores de respuesta y/o sugerir estrategias para mejorar el manejo clínico del cáncer", explica el Dr. Lowe, del MSK.

El primer autor del estudio fue el Dr. Hsuan-An (Sean) Chen, estudiante de posgrado de la Escuela de Ciencias Biomédicas Louis V. Gerstner Jr. del MSK y ahora investigador posdoctoral de la Universidad Rockefeller, y en él participaron investigadores del MSK, Cold Spring Harbor, Calico Life Sciences y el IRB Barcelona. En el laboratorio del Dr. Alonso-Curbelo en el IRB Barcelona, la coautora Dra. Katharia Woess recibió recientemente una beca postdoctoral EMBO para estudiar cómo la desregulación de programas de “percepción” de señales del entorno contribuye al desarrollo tumoral asociado a la inflamación.

Un trabajo paralelo apoya las conclusiones

Este trabajo se ha publicado a la vez que otro estudio del laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedad del IRB Barcelona, que llegó a conclusiones complementarias utilizando un enfoque muy diferente. Este estudio paralelo, con Inés Marín de primera autora y liderado por el investigador ICREA Dr. Manuel Serrano y el Dr. Federico Pietrocola del Karolinska Institutet (Estocolmo, Suecia), detalla cómo inducir la senescencia en células del cáncer, mejora la efectividad de la respuesta inmune anti-tumoral, en mayor grado que las células muertas que se utilizan de manera habitual.

Así, han comprobado que vacunar con células senescentes reduce de manera significativa el desarrollo del cáncer en modelos experimentales provocando respuestas antitumorales contra células T citotóxicas.

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Senescence rewires microenvironment sensing to facilitate anti-tumour immunity
Hsuan-An Chen, Yu-Jui Ho, Riccardo Mezzadra, Jose M. Adrover, Ryan Smolkin, Changyu Zhu, Katharina Woess, Nicholas Bernstein, Georgia Schmitt, Linda Fong, Wei Luan, Alexandra Wuest, Sha Tian, Xiang Li, Caroline Broderick, Ronald C. Hendrickson, Mikala Egeblad, Zhenghao Chen, Direna Alonso-Curbelo & Scott W. Lowe
Cancer Discovery (2022) DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0528