La senescència altera com les cèl·lules perceben els senyals de l'entorn

La senescència és un estat en què les cèl·lules no es reprodueixen però tampoc moren, en canvi, produeixen i secreten una sèrie de factors proinflamatoris. És provocada per diversos tipus d'estrès cel·lular, com ara l'activació d'alguns oncogens (gens relacionats amb el desenvolupament del càncer) o en resposta a certs fàrmacs antitumorals. Quan això passa, la senescència pot induir una potent resposta supressora de tumors en alertar el sistema immune de la presència de cèl·lules mutades o danyades, i contribuir a l'eficàcia en algunes teràpies. Tot i això, les cèl·lules senescents no són sempre reconegudes i/o eliminades pel sistema immune per raons que encara no s'entenen bé i, en aquests casos, la seva acumulació aberrant en els teixits pot donar lloc a un estat d'inflamació que afavoreix el desenvolupament i progressió del càncer i altres malalties inflamatòries cròniques. Per això, hi ha molt interès a trobar estratègies terapèutiques per eliminar les cèl·lules senescents, directament o afavorint la capacitat del sistema immunitari per reconèixer-les i eliminar-les eficientment.

Un estudi liderat pel Dr. Scott W. Lowe del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) de Nova York i la Dra. Direna Alonso-Curbelo, ara cap del laboratori d'Inflamació, Plasticitat Tisular i Càncer de l'IRB Barcelona, n'han descobert una nova característica de les cèl·lules senescents que les fan més “visibles” al sistema immunitari: una capacitat més gran per percebre i amplificar l'efecte de certs senyals extracel·lulars del seu entorn, com l'interferó, que incrementa la seva immunogenicitat (propensió a activar el sistema immunitari i induir una resposta immune) i que pot potenciar l'activitat antitumoral del sistema immunitari. Aquest treball s'ha fet utilitzant models experimentals innovadors de càncer de fetge que reprodueixen característiques moleculars de les cèl·lules tumorals i immunitàries (i la seva interacció) observades en pacients.

El treball, publicat a l'edició de febrer de la revista Cancer Discovery, s'ha centrat a caracteritzar com la inducció de senescència en cèl·lules tumorals “reprograma” la comunicació entre el tumor i el sistema immunitari. “Fins ara, la majoria dels estudis s'han centrat en la capacitat de les cèl·lules senescents per “enviar” senyals inflamatoris al seu entorn. El nostre treball demostra que aquesta comunicació és bidireccional, descobrint que la senescència augmenta la capacitat de les cèl·lules per “rebre” senyals extracel·lulars que activen rutes clau per al seu reconeixement i destrucció per limfòcits T citotòxics” explica la Dra. Alonso-Curbelo.

Un programa de “percepció de l'entorn” immunogènic reconnectat

Imatge

Segons el mecanisme que han descobert els investigadors, la inducció de la senescència posa en marxa un programa molecular, que no només remodela l'entorn tissular de les cèl·lules tumorals, sinó que també incrementa la seva receptivitat/sensibilitat a certs senyals. Aquest programa de “percepció” activat per la senescència pot fer a les cèl·lules canceroses més “visibles” al sistema immune, ja que amplifica l'activitat de senyals immunoactivadors, i és necessari per desencadenar respostes immunes antitumorals efectives.

"Preveiem que la investigació d'aquest i altres programes de percepció i remodelació de teixits induïts per la senescència en biòpsies tumorals, abans i després de tractaments, podria identificar nous biomarcadors de resposta i/o suggerir estratègies per millorar el maneig clínic del càncer", explica el Dr. Lowe, del MSK.

El primer autor de l'estudi va ser el Dr. Hsuan-An (Sean) Chen, estudiant de postgrau de l'Escola de Ciències Biomèdiques Louis V. Gerstner Jr. del MSK i ara investigador postdoctoral de la Universitat Rockefeller, i hi van participar investigadors del MSK , Cold Spring Harbor, Calico Life Sciences i l'IRB Barcelona. Al laboratori del Dr. Alonso-Curbelo a l'IRB Barcelona, la coautora Dra. Katharia Woess va rebre recentment una beca postdoctoral EMBO per estudiar com la desregulació de programes de “percepció” de senyals de l'entorn contribueix al desenvolupament tumoral associat a la inflamació.

Un treball paral·lel confirma les conclusions

Aquest treball s'ha publicat alhora que un altre estudi del laboratori de Plasticitat Cel·lular i Malaltia de l'IRB Barcelona, que va arribar a conclusions complementàries fent servir un enfocament molt diferent. Aquest estudi paral·lel, amb Inés Marín de primera autora i liderat per l'investigador ICREA Dr. Manuel Serrano i el Dr. Federico Pietrocola del Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia), detalla com induir la senescència en cèl·lules del càncer, millora l'efectivitat de la resposta immune antitumoral, en major grau que les cèl·lules mortes que es fan servir de manera habitual.

Així, han comprovat que vacunar amb cèl·lules senescents redueix de manera significativa el desenvolupament del càncer en models experimentals provocant respostes antitumorals contra cèl·lules T citotòxiques.

Article relacionat:
Senescence rewires microenvironment sensing to facilitate anti-tumour immunity
Hsuan-An Chen, Yu-Jui Ho, Riccardo Mezzadra, Jose M. Adrover, Ryan Smolkin, Changyu Zhu, Katharina Woess, Nicholas Bernstein, Georgia Schmitt, Linda Fong, Wei Luan, Alexandra Wuest, Sha Tian, Xiang Li, Caroline Broderick, Ronald C. Hendrickson, Mikala Egeblad, Zhenghao Chen, Direna Alonso-Curbelo & Scott W. Lowe
Cancer Discovery (2022) DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0528