Un nuevo mecanismo explica cómo se regula la producción de proteínas en el hígado graso bajo estrés metabólico

El hígado graso es una enfermedad cada vez más frecuente que puede evolucionar hacia formas más graves, con inflamación, fibrosis y, en algunos casos, cirrosis y cáncer de hígado. Aunque se sabe que una dieta rica en grasas altera la actividad de los genes, aún no se comprendía bien cómo estos cambios afectan el funcionamiento de las células.

Ahora, un estudio liderado por los Dres. Raúl Méndez y Patrick Aloy del IRB Barcelona y la Dra. Mercedes Fernández del Clinic-IDIBAPS revela que gran parte de esta respuesta ocurre en un nivel distinto al que se había estudiado hasta ahora. El trabajo, con la Dra. Eulalia Belloc, el Dr. Vittorio Calderone y el Dr. Salvador Naranjo como primeros autores, muestra que este control se ejerce en cómo se utilizan los mensajes genéticos para producir proteínas.

En las células, la información del ADN se copia en ARN, que actúa como intermediario para fabricar proteínas, responsables de la función celular.

“Hasta ahora nos habíamos centrado en cómo cambian los niveles de ARN, pero eso no siempre se traduce en cambios en las proteínas para las que codifican. Este trabajo muestra que la regulación en el paso del ARN a proteínas afecta al 70% de los genes involucrados en la respuesta celular al exceso de grasas”, explica el Dr. Raúl Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional del Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.

Nuevas herramientas para entender la regulación celular

Para llegar a esta conclusión, el equipo combinó enfoques experimentales en modelos animales de estrés metabólico con datos de pacientes y análisis computacionales de interseccionando distintos abordajes ómicos. Esta metodología permitió mapear por primera vez el desajuste entre los mensajes genéticos (ARN) y su producto final (proteínas).

“Gracias a un análisis multi-ómico integrado, hemos descubierto que el mapa genético que usábamos para entender el hígado graso estaba incompleto. Ahora podemos ver qué señales son realmente importantes y cuáles no tienen un impacto directo, lo que nos obliga a reinterpretar muchos estudios basados únicamente en niveles de ARN”, explica el Dr. Patrick Aloy, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes en IRB Barcelona.

CPEB4: un regulador de la respuesta al estrés

A diferencia de otros tejidos, el hígado no puede eliminar las células dañadas, sino que debe adaptarse para seguir funcionando, lo que requiere un control preciso de la producción de proteínas. Para entender qué controla estos procesos, el equipo estudió el papel de CPEB4, una proteína que regula la traducción del ARN en condiciones de estrés crónico.

El estudio muestra que CPEB4 actúa como un regulador central que ajusta qué mensajes se traducen en cada momento, permitiendo a las células ajustar su funcionamiento en condiciones adversas. Más allá de su función, el trabajo identifica el mecanismo molecular que explica cómo se regula de forma selectiva la traducción de estos mensajes.

“Lo más importante que vemos es que estos mensajes contienen a la vez señales que favorecen o limitan su traducción, y que es el equilibrio entre ambas lo que permite regular su actividad. Este es el papel que juega CPEB4”, explica el Dr. Méndez.

Una nueva perspectiva sobre la enfermedad

Estos mecanismos no solo permiten a las células adaptarse al estrés, sino que también están relacionados con la progresión del hígado graso hacia formas más graves, como la inflamación, la fibrosis o el cáncer de hígado.

“El hígado debe seguir funcionando incluso bajo condiciones de estrés crónico, lo que exige activar mecanismos de adaptación extremadamente precisos. Comprender estos procesos es fundamental para explicar cómo avanza hacia formas más graves y abre la puerta a identificar nuevas dianas terapéuticas para frenar este deterioro”, concluye la Dra. Mercedes Fernández, investigadora y jefa del grupo de investigación del IDIBAPS Control Traduccional en Enfermedad Hepática y Cáncer

El proyecto se inició gracias a financiación de la Fundación ”la Caixa” y se ha desarrollado y completado con el respaldo de la AECC, en el marco de una colaboración multidisciplinar de más de diez años. El trabajo ha recibido también financiación de la Marató de TV3,  la Fundación BBVA, Worldwide Cancer Research, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España y la Generalitat de Catalunya, así como del Instituto de Salud Carlos III y la Comisión Europea. 

Artículo de referencia:
Posttranscriptional control of MASLD through ER stress adaptation
Eulalia Bellocº, Vittorio Calderoneº, Salvador Naranjo-Suarezº, Lidia Mateo, Judit Martin, Florencia Malizia, Annarita Sibilio, Veronica Chanes, Marta Ramirez-Pedraza, M. Eugenia Delgado, Uta Drebber, Karl-Peter Rheinwalt, Sabine Klein, Maximilian Joseph Brol, Robert Schierwagen, Jonel Trebicka, Patrick Aloy*, Mercedes Fernandez* & Raul Mendez*
Science Advances (2026) DOI: 10.1126/sciadv.aea4125