Images
- L'estudi revela que el 70% de la resposta cel·lular a l'estrès metabòlic es regula en la traducció de l'ARN missatger, un nivell de control que redefineix la interpretació de la reprogramació de l'expressió gènica associada a malalties hepàtiques.
- La proteïna CPEB4 s'uneix a aquests ARN missatgers i regula la resposta cel·lular a l'estrès controlant l'equilibri entre senyals que activen o frenen la producció de les proteïnes codificades per aquests ARN.
- Publicat a Science Advances, el treball identifica un nou mecanisme de regulació de la traducció clau en la resposta del fetge a l'estrès metabòlic.
El fetge gras és una malaltia cada vegada més freqüent que pot evolucionar cap a formes més greus, amb inflamació, fibrosi i, en alguns casos, cirrosi i càncer de fetge. Tot i que se sap que una dieta rica en greixos altera l'activitat dels gens, encara no es comprenia bé com aquests canvis afecten el funcionament de les cèl·lules.
Ara, un estudi liderat pels Drs. Raúl Méndez i Patrick Aloy, de l'IRB Barcelona, i la Dra. Mercedes Fernández, del Clínic-IDIBAPS, revela que gran part d'aquesta resposta ocorre en un nivell diferent del que s'havia estudiat fins ara. El treball, amb la Dra. Eulàlia Belloc, el Dr. Vittorio Calderone i el Dr. Salvador Naranjo com a primers autors, mostra que aquest control s'exerceix en com s'utilitzen els missatges genètics per produir proteïnes.
En les cèl·lules, la informació de l'ADN es copia en ARN, que actua com a intermediari per fabricar proteïnes, responsables de la funció cel·lular.
“Fins ara ens havíem centrat en com canvien els nivells d'ARN, però això no sempre es tradueix en canvis en les proteïnes que codifiquen. Aquest treball mostra que la regulació en el pas de l'ARN a proteïnes afecta el 70% dels gens involucrats en la resposta cel·lular a l'excés de greixos”, explica el Dr. Raúl Méndez, investigador ICREA i cap del laboratori de Control Traduccional del Cicle Cel·lular i Diferenciació de l'IRB Barcelona.
Noves eines per entendre la regulació cel·lular
Per arribar a aquesta conclusió, l'equip va combinar enfocaments experimentals en models animals d'estrès metabòlic amb dades de pacients i anàlisis computacionals, interseccionant diferents abordatges òmics. Aquesta metodologia ha permès mapejar per primera vegada el desajust entre els missatges genètics (ARN) i el seu producte final (proteïnes).
“Gràcies a una anàlisi multiòmica integrada, hem descobert que el mapa genètic que fèiem servir per entendre el fetge gras estava incomplet. Ara podem veure quins senyals són realment importants i quins no tenen un impacte directe, cosa que ens obliga a reinterpretar molts estudis basats únicament en nivells d'ARN”, explica el Dr. Patrick Aloy, investigador ICREA i cap del laboratori de Bioinformàtica Estructural i Biologia de Xarxes a l'IRB Barcelona.
CPEB4: un regulador de la resposta a l'estrès
A diferència d'altres teixits, el fetge no pot eliminar les cèl·lules danyades, sinó que s'ha d'adaptar per seguir funcionant, cosa que requereix un control precís de la producció de proteïnes. Per entendre què controla aquests processos, l'equip va estudiar el paper de CPEB4, una proteïna que regula la traducció de l'ARN en condicions d'estrès crònic.
L'estudi mostra que la CPEB4 actua com un regulador central que ajusta quins missatges es tradueixen en cada moment, permetent a les cèl·lules ajustar el seu funcionament en condicions adverses. Més enllà de la seva funció, el treball identifica el mecanisme molecular que explica com es regula de forma selectiva la traducció d'aquests missatges.
“El més important que veiem és que aquests missatges contenen alhora senyals que afavoreixen o limiten la seva traducció, i que és l'equilibri entre ambdues el que permet regular la seva activitat. Aquest és el paper que juga la CPEB4”, explica el Dr. Méndez.
Una nova perspectiva sobre la malaltia
Aquests mecanismes no només permeten a les cèl·lules adaptar-se a l'estrès, sinó que també estan relacionats amb la progressió del fetge gras cap a formes més greus, com la inflamació, la fibrosi o el càncer de fetge.
“El fetge ha de seguir funcionant fins i tot sota condicions d'estrès crònic, cosa que exigeix activar mecanismes d'adaptació extremadament precisos. Comprendre aquests processos és fonamental per explicar com avança cap a formes més greus i obre la porta a identificar noves dianes terapèutiques per frenar aquest deteriorament”, conclou la Dra. Mercedes Fernández, investigadora i cap del grup de recerca de l'IDIBAPS Control Traduccional en Malaltia Hepàtica i Càncer.
El projecte es va iniciar gràcies al finançament de la Fundació ”la Caixa” i s'ha desenvolupat i completat amb el suport de l'AECC, en el marc d'una col·laboració multidisciplinària de més de deu anys. El treball també ha rebut finançament de la Marató de TV3, la Fundación BBVA, Worldwide Cancer Research, el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats d'Espanya i la Generalitat de Catalunya, així com de l'Instituto de Salud Carlos III i la Comissió Europea.
Article de referència:
Posttranscriptional control of MASLD through ER stress adaptation
Eulalia Bellocº, Vittorio Calderoneº, Salvador Naranjo-Suarezº, Lidia Mateo, Judit Martin, Florencia Malizia, Annarita Sibilio, Veronica Chanes, Marta Ramirez-Pedraza, M. Eugenia Delgado, Uta Drebber, Karl-Peter Rheinwalt, Sabine Klein, Maximilian Joseph Brol, Robert Schierwagen, Jonel Trebicka, Patrick Aloy*, Mercedes Fernandez* & Raul Mendez*
Science Advances (2026) DOI: 10.1126/sciadv.aea4125
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
