Descifran las claves de las diferencias entre SMAD2 y SMAD3, dos factores transcripcionales casi idénticos pero con roles muy diferentes

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) en colaboración con el Sloan Kettering Institute (Nueva York, EEUU) han publicado en la revista Genes & Development las claves estructurales y funcionales que distinguen dos factores transcripcionales muy parecidos entre sí: SMAD2 y SMAD3.

Los SMADs son una familia de proteínas que regulan la expresión de genes relacionados con procesos como el desarrollo embrionario, la regeneración celular y la respuesta inmune. A pesar de ser casi idénticos, SMAD2 es esencial para el desarrollo embrionario, mientras que SMAD3 es prescindible.

“En este trabajo hemos podido dar respuesta a por qué dos proteínas tan parecidas en secuencia, como SMAD2 y SMAD3, desempeñan papeles tan diferentes durante el desarrollo embrionario” explica María J. Macias, investigadora ICREA y jefa del laboratorio de Caracterización Estructural de Complejos Macromoleculares del IRB Barcelona.

Utilizando una aproximación multidisciplinar, que ha unido conocimientos de biología molecular, celular, de desarrollo y estructural, este equipo de investigadores ha descubierto que la clave de la diferencia entre ambos factores transcripcionales se encuentra en una región de SMAD2 ausente en SMAD3, de solo 30 aminoácidos. 

“Al ser casi iguales en secuencia, con las herramientas empleadas hasta ahora era muy difícil estudiar por separado SMAD2 y SMAD3, por lo que se confundían sus funciones. El perfeccionamiento de técnicas de alta resolución como la resonancia magnética nuclear y la cristalografía nos han permitido diferenciar ambas” cuenta Macias, quien destaca que “este trabajo es el fruto del esfuerzo de 5 años de investigadores de ambos equipos”.

Desmentir un dogma: SMAD2 sí se une al ADN

Cuando el segmento de 30 amino ácidos presente en SMAD2, pero no en SMAD3, adopta una estructura abierta permite la unión directa al ADN y activar la expresión de genes claves en el desarrollo. Así los investigadores han desmentido la teoría aceptada hasta ahora de que SMAD2 era un factor de transcripción que no se unía al ADN.

“Hemos visto que cuando SMAD2 estácorrectamente plegado sí es capaz de interaccionar de forma directa con la doble hélice del ADN. El estudio de la estructura de esta proteína ha revelado que puede sufrir un cambio tridimensional de forma que se generan dos orientaciones de SMAD2, una compatible con la unión al ADN y otra no” comenta Eric Aragón, investigador en el laboratorio de Macias y co-primer autor del artículo.

Vídeo: Cambio tridimensional de la proteína SMAD2 desde la conformación abierta que permite la unión de este factor transcripcional al ADN (en verde) a la forma cerrada incompatible con dicha unión (en rojo). Pau Martín-Malpartida y Maria J. Macias, IRB Barcelona.

La investigación ha contado con financiación del National Institutes of Health, del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (antes MINECO) y de la Fundación BBVA.

Artículo de referencia:

Eric Aragón, Qiong Wang, Yilong Zou, Sophie M. Morgani, Lidia Ruiz, Zuzanna Kaczmarska, Jie Su, Carles Torner, Lin Tian, Jing Hu, Weiping Shu, Saloni Agrawal, Tiago Gomes, José A. Márquez, Anna-Katerina Hadjantonakis, Maria J. Macias and Joan Massagué

Structural basis for distinct roles of SMAD2 and SMAD3 in FOXH1 pioneer-directed TGF-β signaling

Genes & Development (2019) DOI: 10.1101/gad.330837.119