Hacia un nuevo tratamiento para de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa

Familia de confórmeros estructurales en solución determinados mediante RMN (arriba). Detalle de los contactos claves entre aminoácidos (en amarillo) que definen las características del análogo activo.
Familia de confórmeros estructurales en solución determinados mediante RMN (arriba). Detalle de los contactos claves entre aminoácidos (en amarillo) que definen las características del análogo activo.

El nuevo tratamiento se basa en un análogo más estable de la Cortistatina, una molécula natural con un potente efecto antiinflamatorio y modulador de la respuesta inmune.

El estudio ha sido fruto de una colaboración entre el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (IPBLN) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la empresa biotech BCN Peptides.

Los resultados se han publicado en la revista Nature Communications.

 

Las enfermedades inflamatorias intestinales son una familia de dolencias entre las que se encuentran la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, patologías que afectan a más de 300.000 personas en España. La Dra. Maria Macias y el Dr. Antoni Riera, jefes de laboratorio del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) junto con el Grupo de Neuroinmunología de Enfermedades Inflamatorias y Autoinmunes del Instituto de Parasitología y Biomedicina"López - Neyra" (IPBLN) que lidera Dr. Mario Delgado en el CSIC y la empresa biotecnológica BCN Peptides, han co-liderado una investigación para estudiar y seleccionar un análogo de la hormona peptídica natural cortistatina como posible fármaco para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales.

“Las enfermedades inflamatorias intestinales se detectan cada vez con mayor frecuencia en personas jóvenes y, en función de su gravedad, pueden resultar invalidantes” explica la Dra. Macias, investigadora ICREA y jefa del laboratorio de Caracterización Estructural de Conjuntos Macromoleculares del IRB Barcelona. El origen de las enfermedades inflamatorias intestinales es desconocido y, aunque en la actualidad no tienen cura, sí existen algunos tratamientos destinados a paliar sus síntomas. El análogo de cortistatina seleccionado como posible fármaco se encuentra en fase de desarrollo clínico y se espera que en breve pueda alcanzar su comercialización.

 

Hormonas peptídicas naturales con potentes efectos biológicos

La somatostatina y la cortistatina son hormonas peptídicas naturales con un gran número de efectos biológicos y una vida media muy corta. Los grupos de investigación de la Dra. Macias y el Dr. Riera han estudiado la forma de estabilizar estos péptidos y hacerlos más selectivos. En concreto, la cortistatina es considerada un neuropéptido. La estructura química única y potente actividad biológica de este compuesto ha estimulado el interés en su síntesis total y posterior evaluación biológica.

 

Un nuevo enfoque interdisciplinar

Con la finalidad de diseñar un análogo de cortistatina más estable, los investigadores del IRB Barcelona estudiaron su estructura mediante resonancia magnética nuclear y utilizaron la información obtenida como guía para la preparación de otros péptidos con estructuras semejantes. “La idea era optimizar la estabilidad de los análogos de cortistatina para su uso farmacológico manteniendo su estructura y actividad como en el péptido nativo”, explica el Dr. Riera, jefe del laboratorio de Síntesis Asimétrica del IRB Barcelona y profesor del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la Universidad de Barcelona.

Para obtener una serie de análogos de cortistatina, se combinó la experiencia de la empresa BCN Peptides y la de los laboratorios del Dr. Riera y de la Dra. Macias del IRB Barcelona en el diseño y síntesis de péptidos y en estudios estructurales mediante resonancia magnética nuclear.

En colaboración con el Dr. Delgado, se evaluó la eficacia de los análogos de cortistatina en modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias intestinales. “Hemos identificado y desarrollado un péptido que resulta diez veces más estable en plasma que la cortistatina y que alberga una actividad antiinflamatoria superior a la que muestran algunos tratamientos ya aprobados para la enfermedad de Crohn”, explican el Dr. Delgado IPBLN-CSIC y las Dras. J. Fernández y B. Ponsati de BCN Peptides.

 

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO)(CTQ2014-56361-P, CTQ2017-87840-P (A.R.) y RTI2018-100700-B-100 (M.D.) y la Generalitat de Catalunya (AGAUR (SGR-50)). A. Rol ha recibido una beca de doctorado de la Generalitat de Catalunya (FI) y A.E. y E.P. fueron beneficiarios de las becas de doctorado otorgadas por el Programa Severo Ochoa (FPI) al IRB Barcelona. T.T. fue becario postdoctoral cofinanciado por las acciones COFUND Marie Skłodowska-Curie (Programa Interdisciplinario de Postdoctorado del IRB Barcelona).

 

Artículo de referencia:
Álvaro Rol, Toni Todorovski, Pau Martin-Malpartida, Anna Escolà, Elena Gonzalez-Rey, Eric Aragón, Xavier Verdaguer, Mariona Vallès-Miret, Josep Farrera-Sinfreu, Eduard Puig, Jimena Fernández-Carneado, Berta Ponsati, Mario Delgado, Antoni Riera & Maria J. Macias.
Structure-based design of a Cortistatin analogue with immunomodulatory activity in models of inflammatory bowel disease
Nature Communications (2021) DOI: 10.1038/s41467-021-22076-5