Envers un nou tractament per a de la malaltia de Crohn i la colitis ulcerosa

Family of structural conformers in solution determined by NMR (above). Detail of the key contacts between amino acids (in yellow) that define the characteristics of the active analogue.
Family of structural conformers in solution determined by NMR (above). Detail of the key contacts between amino acids (in yellow) that define the characteristics of the active analogue.

El nou tractament es basa en un anàleg més estable de la cortistatina, una hormona amb un potent efecte antiinflamatori i modulador de la resposta immune.

L'estudi ha estat fruit d'una col·laboració entre l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), l'Institut de Parasitologia i Biomedicina López Neyra (IPBLN) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) i l'empresa biotecnològica BCN Peptides.

Els resultats han estat publicats a la revista Nature Communications.

Les malalties inflamatòries intestinals són una família de malalties entre les quals es troben la malaltia de Crohn i la colitis ulcerosa, patologies que afecten més de 300.000 persones a Espanya. La Dra. Maria Macias i el Dr. Toni Riera, caps de laboratori de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), juntament amb el Grup de Neuroimmunologia de Malalties Inflamatòries i Autoimmunes de l'Institut de Parasitologia i Biomedicina "López - Neyra" (IPBLN), que lidera Dr. Mario Delgado al CSIC, i l'empresa biotecnològica BCN Peptides, han co-liderat una investigació per estudiar i seleccionar un anàleg de l'hormona peptídica natural cortistatina com a possible fàrmac per al tractament de malalties inflamatòries intestinals.

El treball ha estat co-liderat també pel Grup de Neuroimmunologia de Malalties Inflamatòries i Autoimmunes de l'Institut de Parasitologia i Biomedicina "López - Neyra" (IPBLN), que lidera el Dr. Mario Delgado al CSIC, i l'empresa biotecnològica BCN Peptides, amb qui els grups de l'IRB Barcelona porten anys col·laborant en el desenvolupament de nous fàrmacs basats en pèptids.

"Les malalties inflamatòries intestinals es detecten cada vegada amb més freqüència en persones joves i, en funció de la seva gravetat, poden resultar invalidants", explica la Dra. Macias, investigadora ICREA i cap del laboratori de Caracterització Estructural de Conjunts Macromoleculars de l'IRB Barcelona. "És per això que, veient els estudis del Dr. Delgado sobre la cortistatina, ens vam decidir a buscar un anàleg que tingués qualitats farmacològiques més adequades", afegeix.

L'origen de les malalties inflamatòries intestinals és desconegut i, tot i que actualment no tenen cura, sí que hi ha alguns tractaments destinats a pal·liar-ne els símptomes. El anàleg de cortistatina seleccionat com a possible fàrmac es troba en fase de desenvolupament clínic i s'espera que en breu pugui aconseguir la seva comercialització.

 

Hormones peptídiques naturals amb potents efectes biològics

La somatostatina i la cortistatina són hormones peptídiques naturals amb un gran nombre d'efectes biològics i una vida mitjana molt curta. Els grups de recerca de la Dra. Macias i el Dr. Riera han estudiat la forma d'estabilitzar aquests pèptids i fer-los més selectius.

En concret, la cortistatina és considerada un neuropèptid. L'estructura química única i potent activitat biològica d'aquest compost ha estimulat l'interès en la seva síntesi total i posterior avaluació biològica.

 

Un nou enfocament interdisciplinari

Amb la finalitat de dissenyar un anàleg de cortistatina més estable, els investigadors de l'IRB Barcelona van estudiar la seva estructura mitjançant ressonància magnètica nuclear i van utilitzar la informació obtinguda com a guia per a la preparació d'altres pèptids amb estructures semblants. "La idea era optimitzar l'estabilitat dels anàlegs de cortistatina per al seu ús farmacològic mantenint la seva estructura i activitat com en el pèptid nadiu", explica el Dr. Riera, cap del laboratori de Síntesi Asimètrica de l'IRB Barcelona i Professor de Departament de Química Inorgànica i Orgànica de la Universitat de Barcelona.

Per obtenir una sèrie d'anàlegs de cortistatina, es va combinar l'experiència de l'empresa BCN Peptides i la dels laboratoris del Dr. Riera i de la Dra. Macias de l'IRB Barcelona en el disseny i síntesi de pèptids i en estudis estructurals mitjançant ressonància magnètica nuclear.

En col·laboració amb el Dr. Delgado, es va avaluar l'eficàcia dels anàlegs de cortistatina en models preclínics de malalties inflamatòries intestinals. "Hem identificat i desenvolupat un pèptid que resulta deu vegades més estable en plasma que la cortistatina i que alberga una activitat antiinflamatòria superior a la que mostren alguns tractaments ja aprovats per la malaltia de Crohn", expliquen el Dr. Delgado de l'IPBLN-CSIC i les Dres. J. Fernández i B. Ponsatí de BCN Peptides.

 

 

 

 

Aquest estudi ha estat finançat pel Ministeri d'Economia, Indústria i Competitivitat (MINECO) (CTQ2014-56361-P, CTQ2017-87840-P (AR) i RTI2018-100700-B-100 (MD) i la Generalitat de Catalunya (AGAUR (SGR-50)). A. Rol ha rebut una beca de doctorat de la Generalitat de Catalunya (FI) i AE i EP van ser beneficiaris de les beques de doctorat atorgades pel Programa Severo Ochoa (FPI) a l'IRB Barcelona. TT va ser becari postdoctoral cofinançat per les accions COFUND Casa Skłodowska-Curie (Programa Interdisciplinari d'Postdoctorado de l'IRB Barcelona).

 

Article de referència:

Álvaro Rol, Toni Todorovski, Pau Martin-Malpartida, Anna Escolà, Elena Gonzalez-Rei, Eric Aragó, Xavier Verdaguer, Mariona Vallès-Miret, Josep Farrera-Sinfreu, Eduard Puig, Jimena Fernández-Carneado, Berta Ponsati, Mario Delgado, Antoni Riera & Maria J. Macias.

Structure-based design of a Cortistatin analogue with immunomodulatory activity in models of inflammatory bowel disease.

Nature Communications (2021) DOI: 10.1038 / s41467-021-22076-5

https://rdcu.be/chsz1