Objetivo: combatir la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama es el segundo con más mortalidad en mujeres, y se diagnostican en España alrededor de 30.000 casos al año. El tipo más agresivo, que supone aproximadamente el 15% de los casos, es el conocido como triple negativo. Se denomina así porque no presenta ninguna de las dianas terapéuticas que existen en otros tumores, por lo que se trata con quimioterapia general, habitualmente taxanos, antraciclinas y carboplatino. Sin embargo, en un porcentaje elevado de los casos, las pacientes no responden a estos tratamientos y acaban desarrollando resistencia y metástasis, que es la principal causa de muerte.

El Dr. Ángel R. Nebreda, jefe del laboratorio de Señalización y Ciclo Celular del IRB Barcelona, lidera un Proyecto Coordinado de la Asociación Española Contra el Cáncer para encontrar características que puedan predecir la respuesta de las pacientes a la quimioterapia, investigar los mecanismos de resistencia, e identificar posibles dianas para potenciar el efecto de los fármacos existentes y, en definitiva, definir nuevas estrategias terapéuticas. 

El proyecto se llevará a cabo en colaboración con el Dr. Juan Miguel Cejalvo (Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA de Valencia), el Dr. Ignacio Varela (Universidad de Cantabria) y el Dr. Fernando Calvo (Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, IBBTEC). Tendrá una duración de cinco años y se prevé que estén activamente implicados mas de 20 investigadores.

“El cáncer de mama triple negativo es el que tiene peor pronóstico dentro de los tumores de mama. Trabajos anteriores en el laboratorio nos han permitido identificar algunos mecanismos relacionados con el desarrollo de una resistencia a la quimioterapia general y en eso vamos a enfocar este proyecto”, explica el Dr. Nebreda.

El objetivo de mejorar el tratamiento por quimioterapia en tumores de mama triple negativos se abordará mediante dos líneas de estudio complementarias. Por una parte, se realizarán análisis transcriptómicos de tumores humanos, y por la otra se identificarán factores que potencien la quimioterapia. Finalmente, se pondrá en común toda la información para identificar mecanismos que regulan la respuesta a la quimioterapia y explotarlos como posibles marcadores o tratar de manipularlos de manera que se mejore el tratamiento de las pacientes.

Línea de estudio 1: Análisis transcriptómico de tumores humanos

En esta línea del proyecto se trabajará con muestras de tumores de pacientes de cáncer de mama triple negativos antes y después de recibir tratamiento. El objetivo es comparar aquellos que sean sensibles a la quimioterapia (tumores que se hayan reducido significativamente después del tratamiento) y los que presentan resistencia al tratamiento. Por una parte, se utilizarán técnicas para identificar las distintas poblaciones celulares en los diferentes tumores y, por otro lado, se desarrollarán organoides (mini-tumores) para poder reproducir el efecto de los tratamientos con quimioterapia en el laboratorio. 

“El objetivo es ver si hay diferencias en las células tumorales, pero también en las células del estroma, que son todas aquellas que conviven con las células cancerígenas dentro del tumor” explica el Dr. Nebreda. “Si identificamos qué características tienen las células que están presentes sólo en tumores resistentes al tratamiento, o bien todo lo contrario, tendríamos una clave muy importante para entender la resistencia”, añade.

Línea de estudio 2: a la búsqueda de factores de resistencia al tratamiento

La segunda línea del proyecto se centrará en buscar factores celulares que confieran resistencia a la quimioterapia. El proyecto se centrará en estudiar, de manera sistemática, el papel de unas 500 proteínas llamadas quinasas. Estas proteínas regulan procesos celulares clave, como son la proliferación, diferenciación y muerte celular o el metabolismo, y en muchos casos es posible bloquear su efecto farmacológicamente, haciendo que los resultados sean potencialmente aplicables en la clínica.

Utilizando técnicas de edición genética se bloquearán independientemente las distintas quinasas para estudiar cómo afecta cada una de ellas a la resistencia al tratamiento, empleando varias líneas celulares de cáncer de mama triple negativo. 

“Si observamos que, en varios modelos de estudio, al bloquear una determinada quinasa la quimioterapia es más efectiva, es decir, mata a más células tumorales, eso será un primer resultado esperanzador en el que debemos seguir indagando” explica la Dra. Begoña Cánovas, investigadora asociada del mismo laboratorio. 

Los investigadores de las 4 Instituciones participantes pondrán en común los resultados obtenidos en ambas líneas de estudio para identificar correlaciones de los análisis utilizando modelos celulares con los tumores de los pacientes. “Esperamos, a la vuelta de los cinco años, entender mejor cómo responden a la quimioterapia este tipo de tumores y haber identificado dianas terapéuticas que permitan mejorar el tratamiento del cáncer de mama triple negativo”, concluyen la Dra. Cánovas y el Dr. Nebreda.

La financiación que recibe este proyecto de investigación por parte de la Asociación Española Contra el Cáncer se enmarca en un acuerdo de colaboración con Iberdrola, que le destinará fondos los próximos dos años.