La simulación por dinámica molecular ofrece una perspectiva de "interacción singular" a la dinámica de proteínas y la unión a fármacos

Ilustración de las diferentes conformaciones adoptadas por una molécula pequeña flexible. Cada color representa un conjunto de conformaciones diferente.
Ilustración de las diferentes conformaciones adoptadas por una molécula pequeña flexible. Cada color representa un conjunto de conformaciones diferente.

Un estudio llevado a cabo por científicos del IRB Barcelona logra simular la forma de una molécula en función de su entorno.

Estos resultados marcan un hito en el diseño computacional de moléculas con formas y características específicas para aplicaciones agroquímicas, tecnológicas y farmacéuticas.

Los puentes de hidrógeno son fuerzas de atracción electrostáticas no covalentes entre un hidrógeno con carga ligeramente positiva y otro átomo electronegativo. Estos enlaces pueden formarse entre dos moléculas diferentes o entre diferentes partes de la misma molécula y son responsables de mantener juntos el ADN, las proteínas y otras macromoléculas.

Un estudio llevado a cabo por el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) liderado por Modesto Orozco y publicado en Angewandte Chemie ha demostrado que la simulación computacional de las interacciones por puente de hidrógeno entre dos partes dentro de la misma molécula, puede reproducir cuantitativamente los resultados obtenidos experimentalmente. 

Además, estas simulaciones pueden predecir la forma de una molécula en función de su entorno. Estos resultados marcan un hito en el diseño computacional de moléculas con características específicas para aplicaciones agroquímicas, tecnológicas y farmacéuticas.

En los sistemas biológicos, estos enlaces determinan la forma de las proteínas y de los ácidos nucleicos y dirigen sus interacciones. "Podemos utilizar el conocimiento de los puentes de hidrógeno para diseñar fármacos con una alta especificidad y también para conferir una forma o propiedad particular a una molécula", explica Orozco catedrático de la Facultad de Química de la Universidad de Barcelona.

La fuerza de la interacción entre dos partes dentro de la misma molécula no sólo depende de la distancia entre ellas, sino también del entorno. Este entorno está determinado por el solvente, pero también por la presencia o ausencia de otras moléculas en él, un fenómeno llamado crowding (aglomeración) macromolecular. “Podemos comparar la interacción entre dos partes de la misma molécula con un apretón de manos. Observar y cuantificar el número de estos apretones de manos moleculares es clave para comprender la forma y las propiedades de una molécula", comenta Francesco Colizzi, investigador postdoctoral del IRB Barcelona y primer autor de este trabajo. "Sin embargo, este es un fenómeno muy difícil de observar experimentalmente, especialmente, cómo el ambiente afecta a este apretón de manos molecular" continua Colizzi.

Para abordar este problema, Orozco y su equipo optaron por simular estas interacciones, “apretones de manos”, mediante simulación por dinámica molecular. Así, no solo han podido reproducir con precisión los datos experimentales, sino que han ido un paso más allá simulando la influencia de diferentes condiciones de solventes y aglomeraciones moleculares que caracterizan la mayoría de las condiciones celulares. 

Este enfoque es especialmente relevante, ya que la mayoría de las moléculas, incluyendo fármacos, ejercen su función en un entorno celular acuoso dentro del cuerpo humano. “Para el sistema molecular que estudiamos en este trabajo, descubrimos que la aglomeración de moléculas ralentizó la velocidad de formación de las interacciones, pero no su fuerza. Por lo tanto, este estudio proporciona una perspectiva de "interacción singular" a una variedad de fenómenos biológicos, como la dinámica de proteínas y la unión a fármacos ", concluye Orozco.

El estudio ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Generalitat de Catalunya y el Consejo Europeo de Investigación (ERC por sus siglas en inglés). Francesco Colizzi ha contado con una beca Marie Skłodowska-Curie.

 

Artículo de referencia

Francesco Colizzi, Adam Hospital, Sanja Zivanovic, Modesto Orozco.

Predicting the Limit of Intramolecular Hydrogen Bonding with Classical Molecular Dynamics

Angew Chem (2019) DOI: 10.1002/anie.201810922