La simulació per dinàmiques moleculars ofereix una perspectiva d'interacció singular a la dinàmica de proteïnes i la unió a fàrmacs.

Els enllaços d'hidrogen són forces d'atracció electroestàtiques no covalents entre un àtom d'hidrogen amb càrrega lleugerament positiva i un altre àtom electronegatiu.  Aquests enllaços poden formar-se entre dues molècules diferents o entre diferents parts de la mateixa molècula i són responsables de mantenir junts l'ADN, les proteïnes i altres macromolècules.

Un estudi dut a terme pel grup de Modelització Molecular i Bioinformàtica de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) liderat per Modesto Orozco i publicat en AngewandteChemie ha demostrat que la simulació computacional de les interaccions per enllaç d'hidrogen entre dues parts dins de la mateixa molècula, pot reproduir quantitativament els resultats obtinguts experimentalment.

A més, aquestes simulacions poden predir la forma d'una molècula en funció del seu entorn. Aquests resultats marquen una fita en el disseny computacional de molècules amb característiques específiques per a aplicacions agroquímiques, tecnològiques i farmacèutiques.

En els sistemes biològics, aquests enllaços determinen la forma de les proteïnes i dels àcids nucleics i dirigeixen les seves interaccions. "Podem utilitzar el coneixement de l'enllaç d'hidrogen per dissenyar fàrmacs amb una alta especificitat i també per conferir una forma o propietat particular a una molècula", explica Orozco, catedràtic de la Facultat de Química de la Universitat de Barcelona.

La força de la interacció entre dues parts dins de la mateixa molècula no només depèn de la distància entre elles, sinó també de l'entorn. Aquest entorn està determinat pel solvent, però també per la presència o absència d'altres molècules en ell, un fenomen anomenat crowding (aglomeració) macromolecular. "Podem comparar la interacció entre dues parts de la mateixa molècula amb una encaixada de mans. Observar i quantificar el nombre d'aquestes encaixades de mans moleculars és clau per a comprendre la forma i les propietats d'una molècula", comenta Francesco Colizzi, investigador postdoctoral de l'IRB Barcelona i primer autor d'aquest treball. "No obstant això, aquest és un fenomen molt difícil d'observar experimentalment, particularment com l'ambient afecta aquestes encaixades de mans moleculars", continua Colizzi.

Per abordar aquest problema, Orozco i el seu equip van optar per simular aquestes interaccions, "encaixades de mans", mitjançant simulació per dinàmiques moleculars. Així, no només han pogut reproduir amb precisió les dades experimentals, sinó que han anat un pas més enllà simulant la influència de diferents condicions de solvents i aglomeracions moleculars que caracteritzen la majoria de les condicions cel·lulars.

Aquest enfocament és especialment rellevant, ja que la majoria de les molècules, incloent-hi fàrmacs, exerceixen la seva funció en un entorn cel·lular aquós dins del cos humà. "Per al sistema molecular que estudiem en aquest treball, trobem que l'aglomeració de molècules alenteix la velocitat de formació d'aquestes interaccions, però no la seva força. Per tant, aquest estudi proporciona una perspectiva d’"interacció singular" a una varietat de fenòmens biològics, com la dinàmica de proteïnes i la unió a fàrmacs", conclou Orozco.

L'estudi ha comptat amb el finançament del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, la Generalitat de Catalunya i el Consell Europeu de Recerca (ERC, per les seves sigles en anglès). Francesco Colizzi ha comptat amb una beca Marie Skłodowska-Curie.

Article de referència

Francesco Colizzi, Adam Hospital, Sanja Zivanovic, Modesto Orozco.

Predicting the Limit of Intramolecular Hydrogen Bonding with Classical Molecular Dynamics

Angew Chem (2019) DOI: 10.1002/anie.201810922