Las células tumorales dependen de las grasas para iniciar metástasis

El jefe de grupo Salvador Aznar Benitah y la primera autora del artículo, Gloria Pascual, en el laboratorio de Células madre y cáncer del IRB Barcelona (M. Minocri, IRB Barcelona)

Un estudio del IRB Barcelona ha identificado las células responsables de iniciar y promover metástasis en diversos tipos de tumores humanos

La proteína CD36, que absorbe grasas desde la membrana celular, es factor determinante para que las células tumorales sean metastáticas

Los tumores humanos analizados, sin CD36 no desarrollan metástasis y bloquear la proteína además reduce drásticamente las metástasis establecidas

Los ratones con una dieta rica en grasas sufren metástasis más agresivas. El trabajo indica una efecto potenciador de metástasis asociado a consumo de grasas

El IRB Barcelona co-desarrollará anticuerpos contra CD36 con el potencial de tratar pacientes

Un estudio publicado hoy en Nature liderado por el investigador ICREA del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), Salvador Aznar Benitah, identifica las células de un tumor capaces de iniciar metástasis a través de un marcador específico, la proteína CD36. Esta proteína, que está en las membranas de las células tumorales, se encarga de capturar e internalizar ácidos grasos. La actividad de CD36 y la dependencia al metabolismo de lípidos –grasas- distingue a las células cancerígenas hábiles para iniciar metástasis del resto de células del tumor.

 

Los investigadores han hallado las células metastáticas CD36 positivas en muestras de pacientes con carcinomas orales de diverso grado de agresividad, proporcionadas por el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, que ha colaborado en el estudio. En los tumores de la cavidad oral analizados, sólo entre 50 y 100 células, muy pocas, serían iniciadoras de metástasis. Añadiendo CD36 a tumores que no provocan metástasis, se convierten en metastáticos.

Además, los investigadores han comprobado que el efecto de CD36 sobre metástasis es el mismo al menos en células de melanoma y cáncer de mama luminal. Asimismo, análisis estadísticos de muestras de pacientes demuestran la misma dependencia de CD36 para metástasis de varios tipos de tumores, como el carcinoma de ovario, de vejiga y de pulmón.

“No lo hemos comprobado todavía para todos los tumores, aún así proponemos que CD36 es un marcador general de células metástaticas, el primero del que tenga yo constancia que sea tan específico de metástasis”, describe Salvador Aznar Benitah, jefe del grupo Células madre y cáncer del IRB Barcelona. “Ahora podemos obtener células de metástasis en el laboratorio. Esto nos permitirá rastrearlas y preguntar, por ejemplo, dónde se localizan en el tumor,  dónde se anclan cuando se desprenden o por qué son tan sensibles a la grasa, entre muchas otras preguntas”, añade la primera autora del trabajo Gloria Pascual.

“Esperamos un fuerte impacto entre la comunidad científica, que el estudio sea un acicate para el avance de la investigación en metástasis y que podamos validar el potencial de CD36 como tratamiento anti-metástasis. Algo así no ocurre todos los días”, resaltan.

Las grasas y las metástasis

Cuando los investigadores vieron la implicación del metabolismo de las grasas en el proceso de metástasis y la función que desempeña la proteína CD36, “la pregunta lógica a hacerse era”: ¿el consumo de grasas tiene algún efecto directo en metástasis?

Los investigadores dieron a los ratones una dieta rica en grasas (un 15% más del consumo normal, que sería equivalente a lo que se conoce como “dieta de cafetería”). Luego, les inocularan un tipo de cáncer oral para el que, en condiciones de dieta habituales, el 30% de los ratones desarrollaban metástasis. Ahora con más grasas en sangre, cerca del 80% de los ratones tenían más metástasis y de mayor tamaño.

También testaron el efecto de las grasas en metástasis con un ácido graso específico, el ácido palmítico. Este ácido graso de origen vegetal es el componente principal del aceite de palma y, en proporciones más bajas, del aceite de coco y otros, y es usado en muchos tipos de comida procesada. Trataron un tumor oral durante dos días con ácido palmítico y después lo inyectaron en ratones que tenía una dieta normal. Una vez inoculado en el ratón, ese tumor pasaba de una frecuencia metastática del 50% al 100%. Es decir, todos los ratones desarrollaban metástasis, y además comprobaron que dependía de CD36.

“Parece existir un enlace directo entre consumo de grasas y potenciación de las metástasis a través de CD36, al menos en ratones inoculados con células tumorales humanas. Hay que hacer más estudios para entender esta intrigante relación entre dieta y metástasis, sobre todo porque en las sociedades industrializadas estamos incrementando de forma alarmante el consumo de grasas saturadas y de azúcares”, advierte Aznar Benitah. Las grasas son necesarias para el organismo pero la desmesura puede tener un impacto en salud como ya se ha demostrado antes para algunos tumores, como el de colon, y como ahora demostramos para el proceso metastático”, explica.

CD36, ¿diana terapéutica para las metástasis?

El estudio prueba que bloquear la proteína CD36 tiene efecto anti-metastático, tanto en ratones inmunodeprimidos como en ratones con las defensas intactas. Las estadísticas son similares para todas las pruebas. La inhibición de CD36 antes de inocular el tumor, anula por completo su poder metástasico. Por otro lado, la administración de anticuerpos que bloquean la actividad de CD36 en ratones ya con metástasis, procura la eliminación total de las mismas para el 20% de los ratones y para el resto, un reducción drástica, de aproximadamente el 80-90%, del número de focos metastáticos además de su tamaño.

El tratamiento además es tolerado por los ratones durante la ventana terapéutica necesaria para que se produzca el efecto anti-metástasis. No observan en autopsias, análisis de tejidos y valores en sangre, ningún efecto secundario intolerable.

El IRB Barcelona ha solicitado la protección por patente de los resultados y los investigadores están trabajando con MRC Technology, del Reino Unido, el co-desarrollo de anticuerpos contra CD36 para tratar a pacientes con diversos tipos de tumores. Si el resultado es positivo, un nuevo producto terapéutico podría estar disponible en un período de cinco a diez años.

El estudio ha sido posible gracias a la participación del Hospital del Vall d’Hebron, el biobanco y el servicio de Anatomía Patológica, y ha contado con la colaboración de los doctores Coro Bescós y Juan Antonio Hueto del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), lo que supone un ejemplo de colaboración entre la investigación básica y clínica para convertir los resultados de la investigación en terapias útiles para los pacientes.

Este trabajo ha sido posible gracias a ayudas de la Fundació La Marató de TV3, la World Wide Cancer Resarch del Reino Unido, y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades. El laboratorio cuenta además con fondos del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Ciencia e Innovación a través de Fondos Feder y la Generalitat de Catalunya.

Artículo de referencia:

Gloria Pascual, Alexandra Avgustinova, Stefania Mejetta, Mercé Martín, Andrés Castellanos, Camille Stephan-Otto Attolini, Antoni Berenguer, Neus Prats, Agustí Toll, Juan Antonio Hueto, Coro Bescós, Luciano Di Croce & Salvador Aznar Benitah

Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36

Nature (2016): Doi: 10.1038/nature20791