Les cèl·lules tumorals depenen dels greixos per iniciar metàstasi

Un estudi publicat avui a Nature liderat per l'investigador ICREA de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), Salvador Aznar Benitah, identifica les cèl·lules d'un tumor capaces d'iniciar metàstasi a través d'un marcador específic , la proteïna CD36. Aquesta proteïna, que es troba a les membranes de les cèl·lules tumorals, s'encarrega de capturar i internalitzar àcids grassos. L'activitat de CD36 i la dependència al metabolisme de lípids -greixos- distingeix les cèl·lules cancerígenes hàbils per iniciar metàstasi de la resta de cèl·lules del tumor.

Els investigadors han trobat les cèl·lules metastàtiques CD36 positives en mostres de pacients amb carcinomes orals de divers grau d'agressivitat, proporcionades per l’Hospital de la Vall d’Hebrón de Barcelona, que ha col·laborat en l’estudi. En els tumors de la cavitat oral analitzats, només entre 50 i 100 cèl·lules, molt poques, serien iniciadores de metàstasi. Afegint CD36 a tumors que no provoquen metàstasi, es converteixen en metastàtics.

A més, els investigadors han comprovat que l'efecte de CD36 sobre metàstasi és el mateix almenys en melanoma i càncer de mama luminal. Així mateix, anàlisi estadístiques de mostres de pacients demostren la mateixa dependència de CD36 per la metàstasi de diversos tipus de tumors, com el carcinoma d'ovari, el de bufeta i el de pulmó.

"No ho hem comprovat encara per a tots els tumors, tot i així proposem que CD36 és un marcador general de cèl·lules metastàtiques, el primer del que jo tingui constància que sigui tan específic de metàstasi", descriu Salvador Aznar Benitah, cap del grup Cèl·lules mare i càncer de l' IRB Barcelona.

"Ara podem obtenir cèl·lules de metàstasi al laboratori. Això ens permetrà rastrejar i preguntar, per exemple, on es localitzen dins el tumor, on s'ancoren quan es desprenen o per què són tan sensibles al greix, entre moltes altres preguntes", afegeix la primera autora del treball Glòria Pascual.

"Esperem un fort impacte entre la comunitat científica, que l'estudi sigui un esperó per a l'avanç de la investigació en metàstasi i que puguem validar el potencial de CD36 com a tractament anti-metàstasi. Una cosa així no passa cada dia", ressalten els autors.

Els greixos i les metàstasis

Quan els investigadors van veure la implicació del metabolisme dels greixos en el procés de metàstasi i la funció que exercia la proteïna CD36, “la pregunta lògica a fer-se era”: el consum de greixos té algun efecte directe en metàstasi?

Els investigadors van donar als ratolins una dieta rica en greixos (un 15% més del consum normal, l’equivalent al que es coneix com una "dieta de cafeteria"). Després els van inocular un tipus de càncer oral per al qual, en condicions de dieta normal, el 30% dels ratolins desenvolupaven metàstasi. Ara, amb més greixos en sang, prop del 80% dels ratolins tenien més focus de metàstasis i més grans.

També van testar l'efecte dels greixos en metàstasi amb un àcid gras específic, l’àcid palmític. Aquest àcid gras d'origen vegetal és el component principal de l'oli de palma i, en proporcions més baixes, de l'oli de coco i altres, i és usat en molts tipus de menjar processat. Van tractar un tumor oral amb àcid palmític durant dos dies, i després el van injectar a ratolins que tenien una dieta normal. Un cop inoculat en el ratolí, aquest tumor oral passava d'una freqüència metastàtica del 50% al 100%. És a dir, tots els ratolins desenvolupaven metàstasi, i a més a més van comprovar que depenia de CD36.

"Sembla haver un enllaç directe entre consum de greixos i potenciació de la metàstasi a través de CD36, almenys en ratolins inoculats amb cèl·lules tumorals humanes. Cal fer més estudis per entendre millor aquesta intrigant relació entre dieta i metàstasi, sobretot perquè en les societats industrialitzades estem incrementant de forma alarmant el consum de greixos saturats i de sucres", adverteix Aznar Benitah. "Els greixos són necessaris per a l'organisme però la desmesura pot tenir un impacte en salut com ja s'ha demostrat abans per alguns tumors, com el de còlon, i com ara demostrem per al procés metastàtic", explica.

CD36, diana terapèutica per a les metàstasis?

L'estudi prova que el bloqueig de la proteïna CD36 té efecte anti-metastàtic, tant en ratolins immunodeprimits com en ratolins amb les defenses intactes. Les estadístiques són similars per a tots les proves. La inhibició de CD36 abans d'inocular el tumor, anul·la totalment el seu poder metastàtic. D'altra banda, l'administració d'anticossos que bloquegen l'activitat de CD36 en ratolins amb metàstasi, procura l'eliminació total d’aquestes per al 20% dels ratolins i per a la resta un reducció dràstica, d'aproximadament el 80-90%, del nombre de focus metastàtics, a més de la seva grandària.

El tractament, a més, és tolerat pels ratolins durant la finestra terapèutica necessària perquè es produeixi l'efecte anti-metàstasi. No observen en les autòpsies, les anàlisis de teixits i els valors en sang, cap efecte secundari intolerable.

L'IRB Barcelona ha sol·licitat la protecció per patent dels resultats i els investigadors estan treballant amb MRC Technology, del Regne Unit, per desenvolupar anticossos contra CD36 aptes per administrar a pacients amb diversos tipus de tumors. Si el resultat és positiu, un nou producte terapèutic podria estar disponible en un termini de cinc a deu anys.

L’estudi ha estat possible gràcies a la col·laboració del Servei de Cirurgia Oral i Maxil·lofacial, el biobanc i el Servei d’Anatomia Patològica de l'Hospital Vall d'Hebron, ​​amb la participació dels doctors Coro Bescós i Juan Antonio Hueto del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), fet que suposa un exemple de col·laboració entre la recerca bàsica i clínica per convertir els resultats de la recerca en teràpies útils per als pacients.

Aquest treball ha esta finançat amb ajuts de la Fundació La Marató de TV3, la World Wide Cancer Resarch del Regne Unit, i la Fundació Botín i Banco Santander, a través de Santander Universitats. El laboratori compta a més amb fons del Consell Europeu de Recerca (ERC), el Ministeri de Ciència i Innovació/Fons Feder i la Generalitat de Catalunya.

Article de referència:

Gloria Pascual, Alexandra Avgustinova, Stefania Mejetta, Mercé Martín, Andrés Castellanos, Camille Stephan-Otto Attolini, Antoni Berenguer, Neus Prats, Agustí Toll, Juan Antonio Hueto, Coro Bescós, Luciano Di Croce & Salvador Aznar Benitah

Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36

Nature (2016): Doi: 10.1038/nature20791