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El avance es clave ya que estudios recientes demuestran que hay correlación entre la gravedad de la enfermedad y los agregados que se forman antes de la acumulación de fibrilas amiloides.
Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) en colaboración con la Universidad de Cambridge, han diseñado una nueva estrategia para obtener información estructural, hasta ahora inaccesible, sobre los diferentes estadios del proceso de formación de fibrilas amiloides vinculadas a enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. El trabajo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), describe un combinado de técnicas y metodologías biofísicas que permite estudiar el mecanismo de formación de las fibrilas amiloides y obtener información estructural sobre los diferentes tipos de agregados que aparecen en las etapas anteriores a la formación de fibrilas.
La investigadora ICREA del IRB Barcelona, Natàlia Carulla, del grupo de Ernest Giralt en Química y Farmacología Molecular, y primera autora del artículo, explica que "se conocen tan poco y son tan relevantes estos estadios intermedios de agregación que es muy importante disponer de herramientas par poder estudiarlos a fondo".
La agregación de determinadas proteínas en fibrilas amiloides está asociada a enfermedades degenerativas: la beta amiloide en el caso del Alzheimer y la alfa sinucleina en el Parkinson. Así, por ejemplo, en el cerebro de enfermos de Alzheimer, fibrilas de la proteína beta amiloide se acumulan en unos depósitos conocidos como placas. Por este motivo, estudios iniciales proponían que las fibrilas amiloides eran la causa de la enfermedad. Después, se vio que no había una correlación directa entre la cantidad de fibrilas localizadas en el cerebro de los enfermos y el grado de desarrollo de la enfermedad. Esto motivó la búsqueda de nuevas hipótesis centradas en el papel de los intermedios, estados de agregación inferiores a la formación de fibrilas-. “No hay consenso sobre qué intermedio es el responsable de la enfermedad, pero lo que sí se sabe es que existe una correlación mayor entre los intermedios y el grado de enfermedad de los pacientes” afirma la investigadora.
Los investigadores han puesto a punto el nuevo protocolo con una proteína modelo que forma fibrilas pero que no está vinculada a enfermedad, el dominio SH3. La estrategia incluye el marcaje de las proteínas con pulsos de agua deuterada, agua formada por deuterio, es decir hidrógeno pesado, y análisis por espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear. Aplicando este protocolo en diversos tiempos del proceso de agregación pueden obtener información sobre las regiones de los agregados que se encuentran menos accesibles al disolvente y por tanto, están involucradas en la agregación.
Carulla explica que el laboratorio de Giralt aplicará ahora el protocolo para estudiar los agregados intermedios de la proteína beta amiloide asociada a Alzheimer. Uno de los objetivos del grup es comprobar los mecanismos de acción de determinadas moléculas en fase clínica que limitan la formación de fibrilas. Además, poder identificar las regiones por donde se unen las proteínas permitirá diseñar moléculas terapéuticas que encajen en las zonas de unión y eviten la formación de acumulaciones tóxicas.
Artículo de referencia:
Experimental characterization of disordered and ordered aggregates populated during the process of amyloid fibril formation
Natàlia Carulla, Min Zhou, Muriel Arimon, Margarida Gairí, Ernest Giralt, Carol V. Robinson, and Christopher M. Dobson
PNAS 2009; DOI 10.1073/pnas.0812227106
IRB Barcelona
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