Posen a punt una estratègia per obtenir informació del procés de formació de fibril·les en Alzheimer i Parkinson

Estats previs a la formació de fibril·les en una proteïna model(A) Imatges de microscopia electrònica  després de 2, 6 i 21 dies d'agregació(B) Imatges de microscopia de força  atòmica després de 3 i 21 dies d'agregació
Estats previs a la formació de fibril·les en una proteïna model(A) Imatges de microscopia electrònica després de 2, 6 i 21 dies d'agregació(B) Imatges de microscopia de força atòmica després de 3 i 21 dies d'agregació

L’avenç és clau ja que estudis recents demostren que hi ha correlació entre la gravetat de la malaltia i els agregats que es formen abans de l’acumulació de fibril·les amiloides.

Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) en col·laboració amb la Universitat de Cambridge, han dissenyat una nova estratègia per obtenir informació estructural, fins ara inaccessible, sobre els diferents estadis del procés de formació de les fibril·les amiloides vinculades a malalties com l’Alzheimer i el Parkinson. El treball, publicat a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), descriu un combinat de tècniques i metodologies biofísiques que permet estudiar el mecanisme de formació de les fibril.les amiloides i assolir informació estructural sobre els diferents tipus d’agregats que apareixen en les etapes anteriors a la formació de fibril·les.

La investigadora ICREA de l’IRB Barcelona, Natàlia Carulla, del grup d’Ernest Giralt en Química i Farmacologia Molecular, i primera autora de l’article, explica que "es coneixen tan poc i són tan rellevants aquests estadis intermedis d’agregació que és molt important disposar d’eines per poder estudiar-los a fons".

L’agregació de determinades proteïnes en fibril·les amiloides està associada a malalties degeneratives: la beta amiloide en el cas de l’Alzheimer i la alfa sinucleina en el Parkinson. Així, per exemple, en el cervell de malalts d’Alzheimer, fibril·les de la proteïna beta amiloide s’acumulen en uns dipòsits coneguts com plaques. Per això, estudis inicials proposaven que les fibril·les amiloides eren la causa de la malaltia. Després, es va veure que no hi havia una correlació directe entre la quantitat de fibril·les localitzades en el cervell dels malalts i el grau de desenvolupament de la malaltia. Això va motivar la búsqueda de noves hipòtesis centrades en el paper dels intermedis, estats d’agregació inferiors a la formació de les fibril·les-. "No hi ha consens sobre quin intermedi és el responsable de la malaltia, però el que sí se sap és que existeix una correlació més gran entre els intermedis i el grau de malaltia dels pacients" afirma la investigadora.

Aquest grup d´investigadors han posat a punt el nou protocol amb una proteïna model que també forma fibril·les però que no està vinculada a malaltia, un domini SH3. L’estratègia inclou el marcatge de les proteïnes amb polsos d’aigua deuterada, aigua formada per deuteri, és a dir hidrògen pesat, i l´anàlisis per espectrometria de masses i ressonància magnètica nuclear. Utilitzant aquest protocol a diferents temps del procés d´agregació poden obtenir informació sobre les regions dels agregats que es troben menys accessibles al dissolvent i per tant involucrades en l’agregació.

Carulla explica que ara en el laboratori del Dr. Giralt aplicaran el protocol per estudiar els agregats intermedis de la proteïna beta amiloide associada a Alzheimer. Un dels objectius del grup és comprovar els mecanismes d’acció de determinades molècules en fase clínica que limiten la formació de fibril·les. A més, poder conèixer les regions per on les proteïnes s’enganxen permetrà dissenyar molècules que encaixin en les zones d’unió i evitin la formació d’acumulacions tòxiques.

Article de referència:
Experimental characterization of disordered and ordered aggregates populated during the process of amyloid fibril formation
Natàlia Carulla, Min Zhou, Muriel Arimon, Margarida Gairí, Ernest Giralt, Carol V. Robinson, and Christopher M. Dobson
PNAS 2009; DOI 10.1073/pnas.0812227106