El cáncer colorrectal se protege de la inmunoterapia con una doble barrera

El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo. En los últimos años, las inmunoterapias, que son tratamientos que reactivan el sistema inmunitario para que ataque las células tumorales, han transformado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no responden a estos tratamientos.

Un estudio liderado por los Dres. Eduard Batlle, y Alejandro Prados (ambos del IRB Barcelona y miembros de CIBERONC) junto con el Dr. Holger Heyn, del CNAG, arroja nueva luz sobre los mecanismos que limitan la eficacia de estos tratamientos y sugiere estrategias para mejorarla. El trabajo, publicado en Nature Genetics, revela cómo, a través de una hormona llamada TGF-β, los tumores colorrectales generan una doble barrera que impide que las células del sistema inmunitario actúen contra el cáncer. Por un lado, el TGF-β evita que lleguen al tumor suficientes linfocitos T (las células encargadas de eliminar las células cancerosas) desde la sangre. Por otro, bloquea la expansión de las pocas células T que consiguen infiltrarse en el tumor.

“Nuestro trabajo muestra que los tumores se defienden de las terapias inmunológicas, manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes. Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario abre la puerta a poder diseñar estrategias que permitan desactivar esas defensas y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia", explica el Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador CIBERONC.

“Mediante la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos podido caracterizar a los principales actores afectados por el TGF-β”, explica el Dr. Holger Heyn, líder del grupo de Genómica de Célula Única en el CNAG e investigador ICREA. “Aplicando tecnología de vanguardia, observamos cómo el TGF-β bloquea la eficacia de la inmunoterapia e identificamos nuevas dianas terapéuticas para mejorar los tratamientos contra el cáncer colorrectal”. La experiencia del equipo del CNAG en tecnologías de célula individual, inmunología celular y análisis de datos fue clave para descubrir cómo el TGF-β bloquea el sistema inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico.

Dos muros que bloquean las defensas

El estudio combina modelos experimentales de metástasis en ratón con análisis de tumores de pacientes. Los investigadores perseguían entender cómo el TGF-β articula la resistencia a la inmunoterapia, algo que ya habían visto con anterioridad.

Lo que han observado en este estudio es que el TGF-β actúa como una señal de “prohibido el paso”: impide que circulen por la sangre las células T capaces de atacar el tumor. Al mismo tiempo,  modifica unas células llamadas macrófagos para que produzcan una proteína, la osteopontina, que a su vez, frena la multiplicación de las pocas células T que consiguen entrar en la metástasis.  La combinación de ambas acciones hace que el tumor se vuelva prácticamente invisible para el sistema inmunitario.

“En nuestros modelos experimentales, cuando bloqueamos la acción del TGF-β, las células inmunitarias pudieron entrar masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque”, explica la Dra. Ana Henriques, primera autora del trabajo. “Además, al combinar este bloqueo con inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes”, añade la Dra. Maria Salvany también co-primera autora.

Nuevas estrategias terapéuticas

Aunque existen ensayos clínicos para inhibidores de TGF-β, su uso en pacientes de momento se encuentra limitado debido a los efectos secundarios que causan. Este estudio sugiere que estrategias alternativas, como bloquear los mecanismos activados por el TGF-β, entre ellos la producción de osteopontina, podrían lograr un efecto similar. "En cualquier caso, estas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos, y siempre en combinación con inmunoterapia" comenta el Dr. Eduard Batlle.

“Entender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas. El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy funcionan solo en un pequeño grupo de pacientes, puedan beneficiar también a la mayoría con cáncer colorrectal metastásico” concluye el Dr. Prados, anteriormente en el IRB Barcelona, ahora investigador en la Universidad de Granada.

El estudio ha sido realizado por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). El proyecto ha recibido financiación de la Fundación Olga Torres, la Fundación “la Caixa”, World Wide Cancer Research, el European Research Council (ERC Advanced Grant), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) a través del Programa de Excelencia - Metástasis y otras ayudas a investigadores, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, La Marató de TV3 y la Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).

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Ana Henriques*, Maria Salvany-Celades*, Paula Nieto, Sergio Palomo-Ponce, Marta Sevillano, Xavier Hernando-Momblona, Emily Middendorp-Guerra, Montserrat Llanses, Elisabeth Marjolein Haak, Juan Nieto, Ginevra Caratú, Domenica Marchese, Sara Ruiz, Sebastien Tosi, Theresa Suckert, Jordi Badia-Ramentol, Adrià Caballé-Mestres, Carolina Sanchez, Lidia Mateo, Daniele V. F. Tauriello, Antoni Riera, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini, Alejandro Pradosº, Holger Heynº & Eduard Batlleº
Nature Genetics (2025) DOI: 10.1038/s41588-025-02380-2