Images
- Un equip científic de l'IRB Barcelona i la biotecnològica Nostrum Biodiscovery ha generat un nou tipus d'inhibidors que bloquegen algunes de les funcions de la proteïna p38.
- La via alternativa que bloquegen està implicada en el dany que es produeix en el múscul cardíac com a conseqüència dels infarts o dels tractaments amb quimioteràpia.
- El treball s'ha publicat a la revista Nature Comunicacions.
La proteïna p38 regula una gran varietat de funcions cel·lulars, i està relacionada amb malalties com la inflamació crònica, els trastorns immunològics o el càncer. Fins ara, ha estat problemàtic trobar inhibidors de p38 que puguin ser utilitzats en l’àmbit clínic, perquè els candidats presentaven efectes tòxics que dificulten l'ús de les dosis terapèutiques adients.
Un equip multidisciplinari liderat pel Dr. Ángel R. Nebreda, la Dra. María J. Macías i el Dr. Modesto Orozco de l’IRB Barcelona ha desenvolupat un nou tipus d’inhibidor de p38, que bloqueja preferentment una de les vies d’activació d’aquesta proteïna. En concret, aquest inhibidor bloqueja l'autoactivació (o autofosforilació) de p38, però permet que la proteïna segueixi sent activada per altres mecanismes.
Aquesta inhibició selectiva permet que la proteïna p38 pugui fer moltes de les seves funcions habituals, reduint doncs potencialment els efectes secundaris associats amb la seva inhibició total.
Específicament, la via d'actuació que bloqueja el nou compost està involucrat en la mort de les cèl·lules cardíaques, que es produeix després de l'infart de miocardi, com a conseqüència de la manca de reg sanguini i la posterior restauració.
L'autoactivació de p38 també pot estar involucrada en el dany cardíac que es produeix com a conseqüència del tractament amb alguns fàrmacs quimioterapèutics antitumorals.
"Inhibir de manera selectiva algunes de les funcions d'una proteïna tan important i versàtil com p38 és un enfocament innovador que obre la via al desenvolupament de nous compostos amb potencial terapèutic", afirma el Dr. Nebreda, investigador ICREA i cap del laboratori de Senyalització i Cicle Cel·lular de l'IRB Barcelona.
Modelització computacional, estudis bioquímics i estructurals
Per predir el comportament de proteïnes, es van fer servir tècniques computacionals, una tecnologia del grup del Dr. Orozco i Nostrum Biodiscovery. Nostrum Biodiscovery és una spin-off de l'IRB Barcelona, el Barcelona Supercomputing Centre, ICREA i la Universitat de Barcelona. En aquest context, Nostrum Biodiscovery va realitzar cribratges virtuals i estudis d'optimització de hit in silico que van ser essencials per a la identificació de compostos amb capacitat potencial per inhibir l'autofosforilació de p38.
En el procés de validació i caracterització d'aquests inhibidors, el grup del Dr. Nebreda va dur a terme una àmplia varietat d'assajos bioquímics, en la qual es van analitzar més de 100 compostos.
A més, mitjançant tècniques de biologia estructural realitzades pel grup que lidera la Dra. Macías en col·laboració amb el Dr. Joan Pous (de la plataforma de Cristal·lografia de raigs-X de IRB Barcelona-CSIC), l'equip ha revelat com es poden unir els inhibidors a l'estructura de la proteïna p38, permetent entendre'n el mecanisme d'acció.
“El tipus de compostos que hem descobert és molt particular. Competeixen amb la molècula de l'ATP per unir-se al centre actiu de p38, però no tenen una afinitat gaire elevada. Així, quan la proteïna és activada per un factor extern, l'ATP desplaça l'inhibidor i p38 pot exercir les funcions normals”, explica la Dra. Lorena González, primera autora de l'estudi, que va desenvolupar aquest projecte com a part del seu treball de tesi a l'IRB Barcelona.
L'equip ha iniciat una col·laboració amb el Dr. Antonio Rodríguez-Sinovas, especialista en malalties cardiovasculars de l’Institut de Recerca Vall d'Hebron (VHIR), per validar el possible potencial terapèutic dels inhibidors en models de cardiotoxicitat.
Aquest projecte ha comptat amb el finançament d’un projecte ERC Prova de Concepte, el Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, la Fundació ”la Caixa”, l'Agència Catalana de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca, els fons FEDER i el programa Horizon 2020 de la Unió Europea.
Article relacionat:
Characterization of p38α autophosphorylation inhibitors that target the non-canonical activation pathway
Lorena González, Lucía Díaz, Joan Pous, Blazej Baginski, Anna Duran-Corbera, Margherita Scarpa, Isabelle Brun-Heath, Ana Igea, Pau Martin-Malpartida, Lidia Ruiz, Chiara Pallara, Mauricio Esguerra, Francesco Colizzi, Cristina Mayor-Ruiz, Ricardo M. Biondi, Robert Soliva, Maria J. Macias, Modesto Orozco & Angel R. Nebreda
Nature Communications (2023) DOI: 10.1038/s41467-023-39051-x
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
