Images
Un consorci internacional liderat per l'IRB Barcelona i l'empresa biotecnològica Merus, revelen les dades preclíniques que condueixen al descobriment de MCLA-158 i el seu mecanisme d'acció.
Publicat a Nature Cancer.
Científics d'un consorci internacional liderat pel Dr. Eduard Batlle, cap del laboratori de Càncer Colorectal de l'IRB Barcelona, investigador ICREA i cap de grup al CIBER de Càncer (CIBERONC), juntament amb l'empresa holandesa Merus NV, revelen les dades preclíniques que condueixen al descobriment de MCLA-158 i el mecanisme d'acció sobre les cèl·lules mare del càncer.
Amb el nom comercial de Petosemtamab, l'anticòs MCLA-158 bloqueja l'aparició de metàstasi (és a dir, l'expansió del càncer a altres òrgans vitals) i frena el creixement dels tumors primaris en models experimentals de càncer.
L'estudi, que es publica avui a Nature Cancer, estableix les bases per incorporar l'ús d'organoides en el procés de descobriment de fàrmacs que fan les empreses farmacèutiques.
Els organoides són mostres derivades de pacients que es poden cultivar i que reprodueixen certs aspectes del compartiment del tumor al laboratori. Fins ara, s'estava explorant la seva utilitat a la medicina personalitzada del càncer, és a dir, per al seu paper en la presa de decisions sobre el millor tractament per a cada pacient. No obstant això, per al descobriment de l'MCLA-158, per primera vegada s'ha fet servir un biobanc d'organoides de pacients amb càncer per discriminar entre centenars de nous anticossos quin era més efectiu i adequat per a la majoria dels pacients.
L'octubre del 2021, Merus va publicar dades preliminars corresponents a l'anàlisi de l'eficàcia de l'anticòs, basades en el seu assaig clínic (en curs) de fase 1 d'expansió de dosis. En aquest assaig clínic s'investiguen la seguretat, la tolerabilitat i l'activitat antitumoral de la monoteràpia amb MCLA-158 en carcinomes de cèl·lules escamoses de cap i coll (HNSCC). A l'assaig, tres de set pacients amb HNSCC van aconseguir remissions parcials, i un d’ells va aconseguir una remissió completa després de la data límit de dades d'agost del 2021. Es va observar una reducció del tumor en els set pacients.
“És una enorme satisfacció veure que els nostres descobriments estan ajudant els pacients. Comencem a investigar les cèl·lules mare del càncer fa 15 anys. El camí per arribar fins aquí ha estat apassionant, però també molt complex, i ha requerit una gran inversió de recursos, així com l'esforç de moltíssims investigadors. Aquest estudi i la col·laboració amb Merus NV il·lustra el leitmotiv de l'IRB Barcelona: “La medicina del futur comença aquí”, explica el Dr. Batlle.
El MCLA-158: un anticòs amb dos fronts d'acció
Els anticossos són proteïnes que el nostre cos produeix de manera natural per reconèixer agents infecciosos o cèl·lules alterades, de manera que puguin ser eliminades pels limfòcits del sistema immune (glòbuls blancs de la sang). L'anticòs que descrivim en aquest treball, el Petosemtamab (“Peto”, MCLA-158: LGR5 x EGFR Biclonics®), és un anticòs biespecífic que reconeix dues proteïnes diferents a la superfície de les cèl·lules mare del càncer, que són l'EGFR i la LGR5.
L'activitat de l'EGFR afavoreix el creixement descontrolat de les cèl·lules, mentre que LGR5 marca la superfície de les cèl·lules mare del càncer, que són responsables de l'expansió dels tumors.
El laboratori del Dr. Eduard Batlle és reconegut mundialment pel seu treball en la identificació i caracterització de les cèl·lules mare del càncer colorectal, i ha liderat investigacions, no només en el desenvolupament del MCLA-158/ Petosemtamab, sinó també en la caracterització del seu mecanisme d'acció.
En concret, MCLA-158/ Petosemtamab degrada la proteïna EGFR a les cèl·lules mare del càncer que presenten el marcador LGR5. D'aquesta manera, bloqueja les vies de creixement i supervivència a les cèl·lules que inicien i el càncer i l'expandeixen. Aquest anticòs, però, no interfereix amb el funcionament de les cèl·lules mare sanes de l'organisme, que són essencials per al bon funcionament dels teixits.
L'anticòs MCLA-158 mostra una potent inhibició del creixement dels organoides del càncer colorectal, bloqueja l'inici de la metàstasi, així com el creixement del càncer en diferents models preclínics, com ara els tumors de cap i coll, esòfag i estómac.
Un biobanc d'organoides per al descobriment de fàrmacs
Per al desenvolupament i la caracterització d'aquest anticòs, els investigadors de HUB Organoids van construir un biobanc que compta amb organoides derivats de pacients amb càncer de còlon, organoides de metàstasi de càncer de còlon al fetge i organoides de teixit normal no-cancerós.
La incorporació d'organoides a les fases més inicials de la generació de fàrmacs (en aquest cas, anticossos terapèutics) permet identificar aquells que són efectius per a la majoria dels pacients o fins i tot per a tumors portadors d'una mutació en particular.
Un altre avantatge és la possibilitat d'identificar efectes secundaris no desitjats dels fàrmacs sobre els nostres òrgans, fent servir organoides procedents de teixit sa. Això ha permès valorar els efectes nocius del fàrmac sobre cèl·lules sanes i eliminar així els anticossos amb més toxicitat en les fases més primerenques de l'estudi.
Durant els propers mesos, l'empresa Merus té previst publicar noves dades sobre els assaigs clínics en curs amb Petosemtamab. “Tenim l'esperança que es confirmi l'activitat antitumoral publicada en les dades preliminars”, afirma el Dr. Batlle.
La investigació preclínica publicada avui a Nature Cancer inclou el treball realitzat en el marc del consorci suppresSTEM, finançat per la UE i amb el treball col·laboratiu de diverses institucions internacionals de recerca; l'IRB Barcelona, l'Institut Hubrecht i l'Institut Sanger i les empreses –Merus NV i Ocello BV/Crown Bioscience. També van col·laborar en aquesta publicació el Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), l'Institut Català d'Oncologia (ICO), l'institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i l'empresa Xenopat, que van demostrar l'efectivitat de MCLA-158 en la inhibició de metàstasis després de la implantació de cèl·lules tumorals de pacients de càncer de còlon en ratolins.
Article relacionat:
Functional screening on patient-derived organoids identifies a therapeutic bispecific antibody that triggers EGFR degradation in LGR5+ tumor cells
Bram Herpers, (...) Eduard Batlle & Mark Throsby
Nature Cancer (2022) DOI: 10.1038/s43018-022-00359-0
Aquesta recerca és un nou pas en la lluita contra el càncer i ens apropa una mica més a l'objectiu de l'IRB Barcelona d'aconseguir frenar el procés de metàstasi. Es tracta d'un objectiu complex i ambiciós, així que ens queda molt camí per recórrer. Per accelerar les diferents línies d'investigació que ens hi acostin cal que una mobilització massiva de persones, voluntats i recursos econòmics. Una mobilització que anomenem el Repte Metàstasi. Et convidem a unir-te al repte de trobar una cura pel càncer fent clic aquí.
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
