Images
- Els degradadors de proteïnes constitueixen un enfocament innovador per atacar les malalties que no són farmacològiques en segrestar la maquinària de degradació de les cèl·lules.
- Científics de l'IRB Barcelona identifiquen un fàrmac prometedor, l'RBS-10, que és capaç de matar de manera selectiva les cèl·lules resistents als degradadors de proteïnes, cosa que ofereix esperances per superar aquesta resistència.
- En revelar el paper fonamental de l'enzim NQO1, aquest estudi aporta informació sobre una vulnerabilitat essencial de les cèl·lules resistents, i ofereix coneixements potencials que podrien ser d’utilitat per a futurs tractaments del càncer.
Els degradadors de proteïnes, un enfocament innovador en el descobriment de fàrmacs, són prometedors per abordar malalties que abans es consideraven intractables.
A diferència dels medicaments tradicionals, que bloquegen funcions proteiques específiques, els degradadors alteren el procés de degradació natural de les cèl·lules perquè puguin eliminar les proteïnes que són rellevants per a la malaltia.
Tot i això, la resistència a aquests degradadors continua sent una qüestió sense resoldre. Un estudi recent dirigit per la Dra. Cristina Mayor-Ruiz i el Dr. Antoni Riera, a l'IRB Barcelona, ha aconseguit avenços significatius en la comprensió i lluita contra la resistència a aquests innovadors fàrmacs
Superar les resistències: un repte persistent en el tractament del càncer
El desenvolupament de la resistència als tractaments del càncer és un obstacle important per al tractament eficaç de la malaltia.
A mesura que les cèl·lules canceroses es reprodueixen ràpidament, amb el temps, poden adaptar-se i esdevenir resistents als medicaments, cosa que fa que els tractaments siguin ineficaços. Aquesta qüestió és especialment problemàtica amb els degradadors de proteïnes, que, tot i ser molt prometedors, també són susceptibles a la resistència.
En aquest estudi, els investigadors van abordar aquest desafiament mitjançant l'ús del model cel·lular més resistent als degradadors de proteïnes conegut fins ara. El seu objectiu principal era trobar un fàrmac amb capacitat d'atacar i eliminar de manera específica aquestes cèl·lules resistents.
Després d'un extens procés d'optimització i selecció química, l'equip va identificar un fàrmac anomenat RBS-10, que pot eliminar selectivament les cèl·lules resistents i, per tant, constitueix una solució prometedora a aquest problema urgent.
NQO1: una vulnerabilitat processable a les cèl·lules resistents
Per comprendre millor com RBS-10 desplega els seus efectes, els investigadors van aprofundir en el mecanisme d'acció. Mitjançant quimioproteòmica van identificar l'enzim NQO1 com a objectiu principal d'RBS-10.
Curiosament, el model cel·lular resistent va manifestar un augment significatiu en l'expressió de NQO1. Una anàlisi més detallada mitjançant enfocaments proteòmics, metabolòmics i genètics va revelar informació interessant: RBS-10 actua com un profàrmac, cosa que significa que s'activa únicament després de la seva metabolització per NQO1 a les cèl·lules resistents.
"En aquest projecte ens sentim com a 'detectius moleculars', fent ús d'un repertori d'enfocaments de la biologia química per descobrir que RBS-10 funciona com un profàrmac. Els nostres descobriments no només aporten informació molecular valuosa sobre el mecanisme d'acció d'RBS- 10, sinó que, a més, tenen implicacions potencials per al desenvolupament de teràpies futures", explica la Dra. Mayor-Ruiz.
Traduir els descobriments a aplicacions clíniques
A mesura que els degradadors de proteïnes continuen en l'avenç cap a l'aplicació clínica, és fonamental entendre els mecanismes de resistència. "És important destacar que els medicaments en etapes preclíniques i clíniques que funcionen com a RBS-10 poden ser la clau per abordar la resistència als degradadors de proteïnes en entorns clínics", conclou el Dr. Riera.
Aquest treball, els primers autors del qual són Bárbara Barbosa, Aikaterini Sfyaki i Sergi Rafael, suposa una fita important en la lluita en curs contra la resistència als degradadors de proteïnes.
Amb NQO1 identificat com a actor útil, la comunitat científica està un pas més a prop de desenvolupar estratègies innovadores per combatre la resistència i millorar l'eficàcia dels tractaments per al càncer.
Article relacionat:
Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1-Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders.
Bárbara M. G. Barbosa*, Aikaterini Sfyaki*, Sergi Rafael*, Ferran José-Duran, Joan Pous, Carolina Sánchez-Zarzalejo, Carles Perez-Lopez, Mar Vilanova, Marko Cigler, Marina Gay, Marta Vilaseca, Georg E. Winter, Antoni Riera# & Cristina Mayor-Ruiz#
Angewandte Chemie (2023) DOI: 10.1002/anie.202316730
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
