Descoberta una funció inesperada per a una proteïna vinculada a malalties neurodegeneratives

L'investigador suís Roman Kessler és co-autor de l'estudi publicat avui a Nature Communications (Foto:Battista/Minocri, IRB Barcelona)
L'investigador suís Roman Kessler és co-autor de l'estudi publicat avui a Nature Communications (Foto:Battista/Minocri, IRB Barcelona)
  • <p>Swiss researcher Roman Kessler is co-author of the study published today in Nature Communications (Photo:Battista/Minocri, IRB Barcelona)</p>
  • <p>Microscope image of polytene chromosomes from Drosophila melanogaster, in which, using staining techniques, scientists have visualized the protein dDsk2, a molecule never previously associated with chromatin (R. Kessler, IRB Barcelona)</p>

Un treball en mosques de la fruita, publicat a Nature Communications, revela que la proteïna dDsk2 a més de degradar proteïnes té un paper essencial en la regulació de l'expressió gènica.

Aquesta proteïna també la tenen els humans i se sap que està mutada en diverses malalties neurodegeneratives incloent Alzheimer, però no com aquestes mutacions hi contribueixen.

L'IRB Barcelona iniciarà un estudi per esbrinar la relació entre les mutacions de dDsk2 i les malalties neurodegeneratives.

Fins avui, les proteïnes anomenades receptors d’ubiqüitina estaven relacionades principalment amb el mecanisme de degradació de proteïnes, un procés bàsic de neteja cel·lular. La nova funció descrita ara per a la proteïna dDsk2 per l'equip de Ferran Azorín, cap de grup a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i professor d'investigació del CSIC, relaciona per primera vegada els receptors d’ubiqüitina amb la regulació de l'expressió gènica.

Aquest descobriment de coneixement bàsic publicat avui a Nature Communications obre un doble escenari, un focalitzat en investigació bàsica de l'epigenoma i un altre d'interès biomèdic, per la vinculació de dDsk2 amb malalties neurodegeneratives.

Doble funció per als receptors d’ubiqüitina

En humans, hi ha prop de 100 proteïnes vinculades a la ubiqüitinació, és a dir, al procés pel qual una proteïna marcada amb ubiqüitina és eliminada de la cèl·lula per la maquinària prevista per a fer-ho, el proteasoma. Els receptors d’ubiqüitina treballen en aquest procés de detecció de les ubiqüitinacions.

Explica Ferran Azorín, líder del grup "Estructura i funció de la cromatina", que encara que dades anteriors apuntaven la possibilitat que els receptors d’ubiqüitina participessin també en altres processos cel·lulars, eren "dades escasses i no s'havia demostrat un paper directe en la regulació del genoma".

"Se sabia que hi havia ubiqüitinacions relacionades amb proteïnes de transcripció, ubiqüitinacions relacionades amb la reparació de l'ADN, però és una de les primeres vegades que s'identifica una proteïna, dDsk2, que reconeix una ubiqüitinació en una histona, proteïnes de la cromatina".

La cromatina és el complex format pel propi ADN i les histones, unes proteïnes que s'uneixen fortament a l'ADN, empaquetant-lo en els cromosomes, i que condicionen l'expressió dels gens, el que es coneix com a epigenètica.

En els últims anys s'ha descobert la contribució fonamental de l'epigenètica en el desenvolupament de malalties. "Ara hem obert aquest nou escenari per als receptors d’ubiqüitina i cal seguir explorant-lo", explica Roman Kessler, investigador suís doctorat a l'IRB Barcelona amb una beca de "la Caixa" i co-autor de l'article.

A l’estudi, els investigadors revelen el mecanisme molecular a través del qual la proteïna dDsk2 s’uneix a proteïnes de la cromatina intervenint indirectament en la regulació de la transcripció genètica.

La proteïna en malalties neurodegeneratives

Els malalts d'Alzheimer i d'altres malalties neurodegeneratives com la malaltia de Huntington, tenen mutacions en la proteïna ubiquilina, l’homòloga de dDsk2 en humans. "A dia d'avui, es desconeix quin paper tenen aquestes mutacions en l'establiment i desenvolupament de la malaltia", descriu Johan Tisserand, investigador postdoctoral co-autor del treball que segueix amb el projecte.

"Ara que sabem d'aquesta nova funció, la idea és comprendre si les mutacions afecten la transcripció o la degradació, i probablement les dues funcions estaran alterades. El nostre objectiu és contribuir a desentranyar-ho", conclou Ferran Azorín. Aquests nous estudis es duran a terme en mosques Drosophila melanogaster i en cèl·lules in vitro.

Article de referència:

dDsk2 regulates H2Bub1 and RNA polymerase II pausing at dHP1c complex target genes.

Roman Kessler, Johan Tisserand, Joan Font-Burgada, Oscar Reina, Laura Coch, Camille Stephan-Otto Attolini, Ivan Garcia-Bassets and Fernando Azorín

Nature Communications (2015). DOI: 10.1038/ncomms8049