Desenvolupen una nova classe d’inhibidors covalents per a una proteïna implicada en malalties del cervell

El gràfic mostra una nova classe d'inhibidor de prolil oligopeptidasa (POP). A l'interior del cervell, l'inhibidor s'uneix a POP; en groc i vermell, els grups reactius de l'inhibidor que reaccionen amb la regió catalítica (S. Guardiola)
El gràfic mostra una nova classe d'inhibidor de prolil oligopeptidasa (POP). A l'interior del cervell, l'inhibidor s'uneix a POP; en groc i vermell, els grups reactius de l'inhibidor que reaccionen amb la regió catalítica (S. Guardiola)

Per a la comunitat científica, la proteïna POP (prolil oligopeptidasa) és un atractiu objectiu terapèutic pel tractament de desordres cognitius i neurodegeneratius.

Investigadors de l’IRB Barcelona aconsegueixen els primers inhibidors de POP irreversibles, selectius i permeables al cervell.

Un article publicat per investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) a Cell Chemical Biology descriu una nova classe d’inhibidors per a la proteïna POP (prolil oligopeptidasa). Aquesta proteïna es troba majoritàriament present en el cervell i és assenyalada com un objectiu terapèutic “atractiu” pel tractament de diversos desordres cognitius i neurodegeneratius, com ara la malaltia de Parkinson i l’esquizofrènia.

La majoria dels inhibidors de POP desenvolupats fins ara duren poc en sang, no són prou selectius per a la proteïna i no aconsegueixen creuar la barrera hematoencefàlica (que protegeix el cervell), el què ha limitat el seu potencial com a fàrmacs.

El treball de l’investigador postodoctal de l’IRB Barcelona, Salvador Guardiola, descriu ara els primers inhibidors de POP duradors, selectius i amb les propietats adients per accedir al cervell. Al laboratori de Disseny, Síntesi i Estructura de Pèptids i Proteïnes, liderat per Ernest Giralt, han generat i caracteritzat una família de 15 pèptids (proteïnes petites) modificats, anomenats peptidomimètics, amb resultats prometedors.

“Els pèptids naturals són poc estables en teixits i tenen activitats relativament febles. En canvi, si els modifiquem amb aminoàcids no naturals i introduïm grups funcionals dissenyats per reaccionar amb la diana terapèutica, podem aconseguir pèptids molt més actius i eficaços”, explica Guardiola.

A concentracions baixes, aquests nous pèptids produeixen una inhibició ràpida, específica i sostinguda de POP, tant en l'enzim aïllat com en les cèl·lules humanes intactes. A més, són altament selectius envers dues proteases molt semblants a POP (DPPIV i FAP) i mostren una alta permeabilitat de la barrera hematoencefàlica, descriuen els investigadors.

“Amb aquests inhibidors obrim la porta a que es desenvolupin nous tractaments per a les patologies del sistema nerviós central, a més de poder-se aplicar per estudiar la funció de POP en aquests trastorns i dissenyar inhibidors per a altres proteases", destaca el científic de l’IRB Barcelona Ernest Giralt, també catedràtic de la Universitat de Barcelona.

Aquest estudi ha estat finançat pel Ministeri d’Economia i Competitivitat i fons FEDER i per la Generalitat de Catalunya.  Hi han contribuït la Unitat de Ressonància Magnètica Nuclear de la UB,  la plataforma d’Espectrometria de Masses i Proteòmica de l’IRB Barcelona i el Barcelona Supercomputing Center. El treball s’ha realitzat en col·laboració amb científics de la Universitat de Glasgow (Escòcia, Gran Bretanya), de l’Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences (Holanda) i l’empresa biotecnològica Iproteos, spin off de l’IRB Barcelona i la Universitat de Barcelona.

 

Vídeo sobre la recerca d'Ernest Giralt: "The power of the medicinal chemistry" - Meet Our Scientists

 

Article de referència:

Salvador Guardiola, Roger Prades, Laura Mendieta, Arwin J. Brouwer, Jelle Streefkerk, Laura Nevola, Teresa Tarragó, Rob M. J. Liskamp, Ernest Giralt

Targeted covalent inhibition of prolyl oligopeptidase (POP): discovery of sulfonylfluoride peptidomimetics

Cell Chemical Biology (2018) DOI:  10.1016/j.chembiol.2018.04.013