Dues proteïnes preserven les cèl·lules mare de la pell

La nostra pell es renova, cura les seves ferides i regenera el pèl que la cobreix gràcies a un reduït grup de cèl·lules mare. Aquestes cèl·lules generen noves cèl·lules constantment, que emergeixen cap a la superfície al cap de pocs dies. Un estudi de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), liderat per l'investigador ICREA Salvador Aznar Benitah, ha identificat dues proteïnes indispensables per preservar les cèl·lules mare de la pell, i demostren que sense aquestes proteïnes, les cèl·lules mare desapareixen. El treball es publica avui a Cell Stem Cell i en el seu desenvolupament ha participat el grup de Luciano Di Croce del Centre de Regulació Genòmica (CRG).

Les proteïnes identificades, Dnmt3a i Dnmt3b, són essencials per a l'auto-renovació de les cèl·lules mare de la pell ja que amb la seva acció es dóna el primer pas perquè es dispari el programa genètic de cèl·lula mare. "Sense elles, això no passa i les cèl·lules mare es col·lapsen, desapareixen del teixit", explica Salvador Aznar Benitah, cap del laboratori Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona.

Lorenzo Rinaldi, estudiant de doctorat "la Caixa" i primer autor del treball, ha localitzat cadascuna de les zones del genoma on es troben les proteïnes. Rinaldi ha vist que, entre altres regions, les dues proteïnes actuen sobre amplificadors genètics (enhancers i superenhancers en anglès), zones allunyades dels gens que poden augmentar fins a 200 vegades la velocitat a la qual es transcriu un gen.

"Va ser molt sorprenent veure que dues proteïnes que sempre s'han associat a metilació d'ADN per reprimir gens, estiguin encenent les zones més actives de transcripció de gens de cèl·lula mare. Mai les havíem vist fent aquesta funció perquè no es podien investigar a nivell genòmic les localitzacions globals de Dnmt3a i Dnmt3b. Gràcies a l'avanç de les tècniques de seqüenciació, més investigadors estan veient aquest mateix mecanisme que hem descrit", explica Rinaldi.

Dels 12.000 amplificadors genètics que hi ha al genoma, al voltant de 300 són super-amplificadors genètics relacionats amb cèl·lules mare. En tots ells actuen les dues proteïnes per encendre al voltant dels 1.000 gens necessaris per a l'auto-renovació de les cèl·lules mare. Mitjançant la metilació del superamplificador, activen aquesta primera peça de la maquinària que promourà l'expressió amplificada d'aquests gens essencials per a la cèl·lula mare.

Associació amb càncer

Les cèl·lules tumorals pateixen molts canvis en la metilació de l'ADN. A més, en els últims anys, gràcies a la seqüenciació massiva dels genomes de cèl·lules tumorals s'estan identificant moltes mutacions en els amplificadors genètics, no només en el cos dels gens. Finalment, aquestes dues proteïnes, Dnmt3a i Dnmt3b, estan alterades en molts tipus de tumors, com en leucèmies, pulmó i còlon.

"Aquests tres elements per separat estan associats al desenvolupament de diferents tipus de càncer. Atès que aquestes proteïnes activen els amplificadors d'expressió gènica a través de la metilació de l'ADN, creiem que seria interessant estudiar-les en cèl·lules cancerígenes per veure si tenen alguna funció en el desenvolupament tumoral", conclou el Dr. Aznar Benitah.

El treball ha rebut finançament del Ministeri d'Economia i Competitivitat i de fons FEDER. El laboratori del Dr. Aznar Benitah rep, a més, el suport del Consell Europeu de Recerca (ERC), de la Worldwide Cancer Research Foundation, la Fundació Marató de TV3, la Fundación Vencer el Cáncer, la Fundación Botín i la Generalitat de Catalunya.

Article de referència:

Dnmt3a and Dnmt3b Associate with Enhancers to Regulate Human Epidermal Stem Cell Homeostasis

Lorenzo Rinaldi, Debayan Datta, Judit Serrat, Lluis Morey, Guiomar Solanas, Alexandra Avgustinova, Enrique Blanco, José Ignacio Pons, David Gomez Matallanas,  Alex Von Kriegsheim, Luciano Di Croce, and Salvador Aznar Benitah.

Cell Stem Cell (28 July 2016) http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(16)30195-3