El “corrector de l’ADN” és més eficient en les regions més rellevants del genoma

La vigilància i reparació d’errors durant la replicació de l’ADN no és igual d’intensa a tot arreu del genoma humà. Científics de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) liderats per la investigadora ICREA Núria López-Bigas, demostren que el mecanisme de reparació de l’ADN és més eficaç en les regions del gens que contenen la informació per produir proteïnes.

Els gens tenen una estructura bàsica dividida en exons i introns. En els exons resideix la seqüència genètica per sintetitzar proteïnes, mentre que en els introns hi ha un altre tipus d’informació menys rellevant. Se sap que els exons no varien gaire entre espècies, és a dir, són similars entre humans, ratolins o cucs, per exemple. L’explicació científica acceptada és que els exons són regions massa importants per a la viabilitat dels organismes i moltes mutacions no estan permeses, ja que acostumen a tenir efectes dramàtics.

“La selecció negativa segur que és un factor clau de la conservació dels exons entre espècies però ara sabem que no és l’únic. Demostrem per primera vegada que els exons reben menys mutacions que altres regions dels gens perquè hi ha més reparació”, explica Núria López-Bigas, cap del laboratori Genòmica Biomèdica.

Quan es fa una còpia de l’ADN, la molècula polimerasa -encarregada de replicar-, va posant un nucleòtid darrere un altre en la seqüència germana, i de tant en tant, fa un error respecte l’original. De reparar aquest error –en cas que es repari-, se n’encarrega la maquinària de reparació de malaparellament (DNA mismatch repair, en anglès). 

Els investigadors van analitzar tumors colorectals on la polimerasa, la copiadora, té una mutació. Per aquest fet, aquests tumors contenen moltes mutacions a tot arreu. Ara bé, quan van comparar el nombre de mutacions en exons i introns, van observar que en els exons n’hi havia moltes menys de les esperables.

Aleshores van analitzar els genomes d’un tipus de càncer de cervell infantil on a més de la mutació de la polimerasa -com en el tumors prèviament analitzats-, està mutat el sistema de reparació. Van observar que en aquests tumors, el nombre de mutacions en el exons era tan alta com era d’esperar.

“El mecanisme de reparació vigila que no s’acumulin mutacions en el genoma, i especialment en els exons”, constata Joan Frigola, estudiant de doctorat i primer autor de l’article juntament amb l’investigador postdoctoral Sabarinathan Radhakrishnan.

Els investigadors donen una pista de quin podria ser el mecanisme pel qual la maquinària de reparació en els exons és més eficient que en els introns. La resposta, diuen, es troba en què els exons tenen un contingut molt alt d’una marca específica, H3K36me3, que permet un reclutament més gran de proteïnes de reparació cap als exons, fent la reparació més eficaç.

“Les nostres maquinàries de reparació “saben” que han de fixar-se més en les regions importants del genoma. I aquest coneixement cal tenir-lo en compte en el moment d’estudiar els processos de mutació i de reparació de l’ADN i en estudis sobre l’evolució, tant dels tumors com de les espècies”, conclou López-Bigas.

El laboratori dirigit per López-Bigas va iniciar aquest treball a la Universitat Pompeu Fabra i l’ha finalitzat a l’IRB Barcelona. L’estudi ha comptat amb finançament del Consell Europeu de Recerca (ERC en anglès), el programa H2020 de la UE, el Ministeri d’Economia i Competitivitat/Fons Feder, i la Fundació La Marató de TV3.

Article de referència:

Joan Frigola, Radhakrishnan Sabarinathan, Loris Mularoni, Ferran Muiños, Abel Gonzalez-Perez

& Núria López-Bigas

Reduced mutation rate in exons due to differential mismatch repair

Nature Genetics (2017). Doi: 10.1038/ng.3991