Segons la visió tradicional que tenim sobre les proteïnes, la maquinària molecular que porta a terme la majoria de les funcions dins d'una cèl.lula, aquestes posseeixen una estructura tridimensional ben definida. Els processos cel.lulars (per exemple la reproducció) són activats o desactivats d'acord amb una coreografia molecular que implica la unió d'unes proteïnes a unes altres. En els darrers anys, s'ha vist que fins i tot una proteïna petita (diguem-ne d'uns 50 residus) pot unir-se a moltes altres proteïnes – fet que resulta molt avantatjós per a la cèl.lula, ja que depenent de la identitat de la proteïna amb la que interactuï pot generar múltiples respostes. Paral.lelament, cada vegada resulta més evident que una estructura estàtica és una representació molt pobra d'una proteïna, i que és més apropiat representar-la com a un conjunt de conformacions (un 'ensemble', en anglès conjunt). Això implica que la mobilitat de les diferents regions de les proteïnes (dinàmica) és crítica per a la seva funcionalitat. Un repte científic és doncs saber com una proteïna petita pot ser tan promíscua i quines són les bases moleculars subjacents.
Per abordar aquest problema Athi N. Naganathan (becari Juan de la Cierva) i Modesto Orozco, del programa conjunt en Biologia Computacional IRB Barcelona-BSC, van triar com a model el domini d'unió al DNA del coactivadors nuclears (NCBD) de la proteïna CREB (CBP, de l'anglès CREB binding protein), un petit domini helicoïdal d'uns 50 residus. NCBD és, malgrat la seva mida, un model únic degut a la seva promiscuïtat, segons la qual s’uneix a set proteïnes diferents. En aquest treball s'han realitzat extenses simulacions de dinàmica molecular d'aquest domini, emprant tant representacions reduïdes com models atómics complementats amb restriccions obtingudes a partir d'una àmplia varietat de tècniques experimentals que aporten informació sobre les dimensions i l'estructura del 'ensemble'. Per primera vegada els investigadors han aconseguit obtenir una representació a nivell atòmic del 'ensemble' funcional de NCBD i, responent a les qüestions fonamentals sobre els mecanismes d'unió de proteïnes, han demostrat la coexistència de múltiples conformacions. Les simulacions demostren que la transició de l'estructura desplegada a l'estructura completament plegada de NCBD no requereix de barreres d'energia lliure importants. També han demostrat que el mecanisme de plegament de NCBD està íntimament lligat als seus requeriments funcionals, posant de manifest que un mecanisme de "reòstat molecular" permet aconseguir multifuncionalitat en petits dominis d'unió.
Reference article
The Native Ensemble and Folding of a Protein Molten-Globule: Functional Consequence of Downhill Folding.
Athi N. Naganathan and Modesto Orozco.
JACS (dx.doi.org/10.1021/ja204053n)
