Images
Investigadors dirigits per Maria Macias, investigadora ICREA del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i per Joan Massagué, investigador Howard Hughes Medical Institute del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) a Nova York, han identificat un nou mecanisme molecular que exerceix un paper crucial en el control de l’activació de la transcripció de alguns gens associats amb el càncer.
A traves de detallats estudis estructurals i bioquímics, els investigadors han identificat un domini clau present a una família de proteïnes anomenades Smads, la unió de les quals determina si la transcripció de gens regulats per les cascades de TGF-beta i BMP s’uniran a activadors o bé seran etiquetades per a la seva degradació. Aquest processos són crítics per al correcte desenvolupament i manteniment de teixits i organismes.
En investigar Smads inhibidors, els investigadors van trobar que aquest domini uneix directa i constitutivament a les seves dianes. Això contrasta amb el que passa amb els Smads activats per receptor, que primer han de passar per un procés de fosforilació. – una modificació química – per la qual les proteïnes són reconegudes per activadors o queden marcades per a la seva degradació. L’estudi es publica avui (23 d’Agost) a la pàgina web de la revista Structure.
Les proteïnes Smad son clau en les rutes de senyalització de les hormones TGF-beta i BMP, que participen en el control de la pluripotencialitat i diferenciació de les cèl·lules mare i al desenvolupament i manteniment dels metazous.En aquest estudi, els investigadors van observar la interacció de Smad7 – una proteïna inhibidora de la senyalització per TGF-beta – amb molècules implicades en la cascada, incloent-hi tres ubiquitina ligases i YAP, un coactivador de la transcripció. Van identificar els dominis a les quatre proteïnes que interactuen amb la mateixa regió d’Smad7 i van quantificar la interacció en forma de valors de afinitat.
Un treball previ dels grups en un tipus similar de proteïna, els Smads activats per receptor, ha mostrat que per a que es doni lloc a la transcripció, aquest Smads són sotmesos al procés de fosforilació. En aquest estudi, que s’enfoca en els Smads inhibidors, els investigadors han trobat que aquest pas de processament molecular no era necessari i que les quatre molècules anteriors uneixen constitutiva i directament a les seves dianes.
La ruta de TGF-beta està regulada amb precisió. La seva regulació inclou un procés de retroalimentació on els dos jocs de Smads exerceixen papers complementaris a la mateixa cascada de senyalització, ja que poden tant inhibir com activar la transcripció genètica, depenent del tipus cel·lular i de les necessitats fisiològiques del teixit o del organisme. Com a la majoria dels processos biològics, aconseguir un bon equilibri entre ambdós és clau, ja que la transcripció genètica descontrolada és característica de malalties series com el càncer. Aquest últim descobriment ajuda a aclarir com els organismes aconsegueixen aquest equilibri.
Una de les claus per a l’èxit d’aquest projecte va ser la combinació única de perspectives i metodologies que van aportar ambdós grups. L’equip de Maria Macias a l’IRB Barcelona va utilitzar una mescla de tècniques de biologia molecular i biofísica per a desxifrar les minúscules estructures dels subdominis dins de les proteïnes a nivell atòmic. “El problema”, explica, “és que estem mirant a seccions de les proteïnes completes in vitro, aïllades del seu entorn cel·lular. Utilitzant tècniques com la ressonància magnètica nuclear som capaços de veure els detalls dels llocs d’unió fins al nivell atòmic. Però degut a que ens acostem tant, podem perdre de vista el que les interaccions que caracteritzem poden significar per a la funció de la proteïna sencera a la cèl·lula.”
El grup de Massagué, tanmateix, va ser capaç de prendre cadascun dels detallats canvis conformacionals aportats per Maria Macias i utilitzant cèl·lules de mamífer i proteïnes completes, va poder observar els efectes que aquests canvis tenien a les cèl·lules. “Unir les imatges detallades amb el context global és un pas difícil però clau per a entendre la natura dels processos biològics i per a identificar què és el que passa a la malaltia,” explica Massagué. “La informació detallada sobre les estructures de les molècules implicades en processos fonamentals, com el que es mostra en aquest estudi, ens pot indicar on mirar per a prendre el control quan les coses van malament.”
Article de referència:
Structural basis for the versatile interactions of Smad7 with regulator WW domains in TGF-β pathways.
Aragón E, Goerner N, Xi Q, Gomes T, Gao S, Massagué J and Macias MJ.
Structure (August 23, 2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.str.2012.07.014
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
