La bioinformàtica fa aflorar combinacions noves de fàrmacs per combatre el càncer de mama

Tot i la gran varietat d'agents antitumorals, molts tractaments fallen amb el temps per a tumors sòlids en estadis avançats, inclòs el càncer de mama.
Tot i la gran varietat d'agents antitumorals, molts tractaments fallen amb el temps per a tumors sòlids en estadis avançats, inclòs el càncer de mama.
  • <p>Despite the expanding repertoire of new anti-cancer agents, treatment failure remains a major challenge in the management of most advanced solid tumours, including breast cancer.</p>
  • <p>Combined therapy using two drugs emerges as a promising approach to tackle cancer resistance. Biocomputational analyses at IRB help to detect new synergistic combinations, such as raloxifene and cabozantinib , for the treatment of breast cancer.</p>

Un anàlisi bioinformàtic sobre aparellaments entre els 64 fàrmacs que hi ha pel càncer de mama, permet a investigadors de l’IRB Barcelona identificar deu noves combinacions mai testades i amb potencial per combatre la resistència al tractament de tumors de mama.

Tot i el gran nombre de fàrmacs contra el càncer de mama, l’aparició de resistències és un problema recorrent.

Un anàlisi exhaustiu fet in silico d’aparellar els 64 agents terapèutics desenvolupats per tractar el càncer de mama –la meitat en ús i la meitat en fase clínica- ha permès a investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) identificar 10 combinacions completament noves, mai tastades i amb alt potencial per combatre el càncer de mama.

El treball liderat per l‘investigador ICREA Patrick Aloy, s’ha basat en l’estudi de les xarxes de senyalització cel·lular, és a dir, tenint en compte els senyals cel·lulars que els fàrmacs alteren en tocar les molècules diana on van dirigides.

7 de les 10 combinacions testades en cèl·lules de càncer de mama in vitro han mostrat un bon grau de sinèrgia, és a dir, que l’efecte conjunt és més potent que la suma dels efectes individuals, i una d’aquestes ha estat validada en ratolins. Els resultats en models murins indiquen que la combinació de raloxifene i cabozantinib, dos fàrmacs usats pels oncòlegs, potencia “dràsticament” l’efecte antitumoral dels dos fàrmacs per separat, com escriuen els autors a Cancer Research, revista científica de l’Associació Nord-americana de Malalts de Càncer, que ha publicat els resultats en edició digital avançada.

Patrick Aloy, cap del laboratori de Bioinformàtica estructural i biologia de xarxes a l’IRB Barcelona, resumeix: “trobem moltes més combinacions sinèrgiques in silico que les sorgides d’assajos combinatoris fets fins ara en laboratori amb tècniques d’alt rendiment, i en donem detall experimental. Això vol dir que els anàlisis computacionals previs tenen una traducció final que dóna millors resultats i que són més fiables”. Els investigadors indiquen que en el 70% de les combinacions testades, l’efecte conjunt dels dos fàrmacs és “molt més gran” que l’efecte individual i, per tant, “per aconseguir els mateixos efectes es podrien reduir molt les dosis”.

En el cas concret de combinar raloxifene i cabozantinib que s’ha testat en ratolins, els científics veuen que el tumor es redueix en un 60%, mentre que l’efecte individual dels fàrmacs només aconsegueix aturar el creixement del tumor. A més, poden usar 3 vegades menys dosi d’un fàrmac i 25 vegades menys de l’altre que les quantitats que es prescriuen actualment.

“Això per si sol ja és molt important perquè els fàrmacs no deixen de ser verí per matar les cèl·lules. Si amb menys dosis aconsegueixes més o -ni que sigui- el mateix efecte quimioterapèutic, és un gran avantatge pels pacients de cara a mitigar els efectes secundaris”, diu Aloy. “A més a més, i en principi, s’evitaria o s’ajornaria l’aparició de resistències”, preveu.

Quan les cèl·lules tumorals aprenen a esquivar el cop

En el tractament del càncer, també en el de mama, un dels problemes amb què s’enfronten els pacients i els oncòlegs és l’aparició de resistències al tractament. Les cèl·lules canceroses es tornen “insensibles” als fàrmacs que les haurien de matar.

Aquestes resistències es deuen a que la cèl·lula cancerosa, mitjançant l’aparició de mutacions aleatòries, aprèn a esquivar l’acció del fàrmac. En un 15% dels casos la finta es produeix perquè es posen en funcionament senyals moleculars alternatius, que permeten a les cèl·lules tumorals reactivar la divisió cel·lular o esquivar la mort cel·lular programada. La teràpia combinada de dos o més fàrmacs es presenta com una via prometedora per combatre aquest tipus de resistència.

“Els nostres anàlisis ens han permès predir les vies de senyalització que queden inhibides amb l’acció conjunta de dos fàrmacs”, indica Samira Jaeger, investigadora postdoctoral i primera autora del treball. Els científics van validar a nivell molecular que, efectivament, es neutralitzaven les molècules que predeia el model in silico.

El nostre objectiu combinant fàrmacs és atacar la cèl·lula tumoral per diversos punts a la vegada, el que faci molt difícil que resisteixi el tractament perquè tindrà incapacitades al mateix temps les vies que li permetrien sobreviure i proliferar”, indica.

Futur obert

Ara, amb el model computacional de xarxes validat, els científics tenen obertes tres línies de recerca.

En primer lloc i per anar fent via cap a la clínica, provar la combinació de raloxifene i cabozantinib en tumors de pacients implantats en ratolins. Per a aquest objectiu, com en el treball ja dut a terme, compten amb la col·laboració de l’investigador ICREA del programa d’Oncologia, Angel R. Nebreda, també a l’IRB Barcelona.

En segon lloc, amb el mateix objectiu de trobar tractaments més potents pel càncer de mama, el laboratori se centrarà en fer parelles entre un antitumoral i fàrmacs prescrits per altres alteracions, com antidiabètics o antihipertensius.

En darrer lloc, al laboratori d’Aloy estant posant a punt la metodologia experimental que els ha de permetre validar que les teràpies combinatòries són eficients per combatre la resistència a llarg termini.

Aquest estudi ha comptat amb el finançament del Consell Europeu de Recerca (ERC Consolidator grant), el Ministeri d’Economia i Competitivitat i fons FEDER, una beca EU Marie Curie COFUND i la Generalitat de Catalunya.

Article de referència:

Samira Jaeger, Ana Igea, Rodrigo Arroyo, Victor Alcalde, Begoña Canovas, Modesto Orozco, Angel R. Nebreda and Patrick Aloy

Quantification of pathway crosstalk reveals novel synergistic drug combinations for breast cancer

Cancer Research (2016) DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0097